Bosutinib (1) – Bosulif®

• Klinische Studien
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Bosutinib wird die Studie 200 WW zugrunde gelegt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Phase-I/II-Studie.

Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Bosutinib wie folgt bewertet: Für Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden, liegt ein Zusatznutzen vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Bosutinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant sind in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation die niedrigen Patientenzahlen für die Zielpopulation und die fehlende Kontrollgruppe in der Studie. Damit ist eine quantitative vergleichende Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien „gering“, „beträchtlich“ oder „erheblich“ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
• Mortalität
  • Für die Zielpopulation wurde der Endpunkt „Gesamtüberleben“ ausgewertet. In der CP starben in der Zweitlinientherapie 6 Patienten (40 %) und in der Dritt- bzw. Viertlinientherapie 5 Patienten (23,8 %); in der AP traten 3 (60 %) und in der BK 9 (81,8 %) Todesfälle auf. Es liegen keine Angaben zum medianen Gesamtüberleben in der Zielpopulation vor. Eine Kontrollgruppe liegt nicht vor. Die wissenschaftliche Datengrundlage lässt damit eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Bosutinib unter dem Gesichtspunkt der Mortalität nicht zu.
• Morbidität - Zytogenetisches Ansprechen (Cytogenetic Response, CyR)
  • Der primäre Endpunkt der Studie 200 WW war das gute zytogenetische Ansprechen (Major Cytogenetic Response, MCyR) zu Woche 24 bei Imatinib-resistenten Ph+ CML-Patienten in der CP, die außer Imatinib keinen weiteren Tyrosinkinaseinhibitor als Vorbehandlung hatten (CP-CML Zweitlinientherapie). Im Dossier wurde das kumulative MCyR berichtet, definiert als Anteil der Patienten, der zu irgendeiner Zeit unter Behandlung ein MCyR erreicht hat.
  • 5 der 15 Patienten der CP-CML Zweitlinien-Kohorte der Zulassungspopulation erreichten als bestes Ansprechen unter Bosutinib ein MCyR, darunter 4 ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (Complete Cytogenetic Response, CCyR). Laut Angaben im Dossier erreichten 4 weitere Patienten ein tieferes Ansprechen als CCyR, also etwa ein komplettes molekulares Ansprechen (Complete Molecular Response, CMR) oder ein gutes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR). Diese Patienten werden hier nicht zu den Ansprechern im Sinne des MCyR gezählt, da das Erreichen eines MMR meist, aber nicht zwangsläufig auch das Erreichen eines MCyR oder CCyR bedingt.
  • Von den 21 Patienten mit CML in der CP, die nach Versagen von Imatinib und einem zusätzlichen Tyrosinkinaseinhibitor der 2. Generation Bosutinib erhalten hatten, und für die die Gabe eines weiteren Tyrosinkinaseinhibitor nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen wurde, zeigten 6 Patienten als bestes Ansprechen ein MCyR, darunter 4 Patienten ein CCyR. 2 von 5 Patienten in der AP und 2 von 11 Patienten in der BK erreichten als bestes Ansprechen ein CCyR.
  • Insbesondere aufgrund der geringen Fallzahlen aber auch wegen der fehlenden Kontrollgruppe ist eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht möglich.
• Morbidität - Molekulares Ansprechen (Molecular Response, MR)
  • Das kumulative gute molekulare Ansprechen war definiert als Anteil der Patienten, der zu irgendeiner Zeit unter Behandlung ein MMR erreichte oder ein zu Studienbeginn vorliegendes MMR aufrechterhalten konnte. Insgesamt liegen nur geringe Fallzahlen zum MMR für die Zielpopulation vor.
  • 4 der 15 Patienten (26,7 %) in der CP Zweitlinie und 3 der 21 Patienten (14,3 %) in der CP Dritt- und Viertlinie erreichten ein MMR. 1 Patient in der AP (20 %) erreichte unter Bosutinib ein CMR und konnte dieses bis zum Datenschnitt über 92 Wochen aufrechterhalten, ohne die Therapie abzubrechen. Kein Patient in der BK erreichte ein MMR.
  • Insbesondere aufgrund der geringen Fallzahlen aber auch wegen der fehlenden Kontrollgruppe kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Allerdings liegen für die Zielpopulation keine verwertbaren Daten zur Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Bosutinib stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber. In der Studie 200 WW kam es bei 100 % der Patienten zu mindestens einem unerwünschten Ereignis. Am häufigsten traten in der Zielpopulation gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (92,3 %) auf, darunter insbesondere Diarrhoe bei 40 Patienten (76,9 %) und Übelkeit bei 22 Patienten (42,3 %), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems bei 25 Patienten (48,1 %), darunter insbesondere Thrombozytopenie bei 15 Patienten (28,8 %), und bei 16 Patienten (30,8 %) allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, insbesondere Fieber bei 14 Patienten (26,9 %).
  • Bei 28 Patienten (53,8 %) kam es zu mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis, insbesondere kardiale Ereignisse bei 11 Patienten (21,2 %) und Infektionen bei 10 Patienten (19,2 %). Unerwünschte Ereignisse der CTCAE-Grade 3 und 4 traten bei 36 Patienten (69,2 %) auf, am häufigsten Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems bei 18 Patienten (34,6 %). 13 Patienten (25,0 %) brachen die Behandlung mit Bosutinib aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Die häufigsten Gründe waren: kardiale Ereignisse bei 4 Patienten (7,7 %), erhöhte Leberenzymwerte bei 2 Patienten (3,8 %) sowie Thrombozytopenien und Neutropenien bei 2 Patienten (3,8 %).
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber insbesondere vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft. Valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse können jedoch auf der Grundlage der vorliegenden Daten insbesondere aufgrund der limitierten Daten zur Sicherheit sowie der beschriebenen Limitationen der Studie nicht getroffen werden.