Belantamab-Mafodotin (3) – Blenrep®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis des Zusatznutzens von Belantamab-Mafodotin in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben, wurden vom pharmazeutischen Unternehmer die Ergebnisse der globalen Kohorte der laufenden, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie DREAMM-7 vorgelegt, in der Belantamab-Mafodotin in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (BVd) gegenüber Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd) verglichen wird.

a1) Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom, die ein bis drei vorhergehende Therapien erhalten haben und für die Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason eine geeignete individualisierte Therapie darstellt

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wird in der Studie DREAMM-7 operationalisiert als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod aus jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von BVd gegenüber DVd.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben wird in der Studie DREAMM-7 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Datum einer dokumentierten Krankheitsprogression gemäß IMWG-Kriterien bzw. dem Zeitpunkt des Todes aufgrund jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis früher eintritt.
  • Für den Endpunkt PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für BVd.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgt nach IMWG-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels laborparametrischer, bildgebender und hämatologischer Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des GBA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Symptomatik erhoben mittels EORTC QLQ-C30 Symptomskalen und der Item Library-52
  • Die Symptomatik wurde in der Studie DREAMM-7 mit dem EORTC QLQ-C30 und zusätzlich mit der EORTC Item Library (IL)-52 erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden Krankheitsverlaufs, wird für die Nutzenbewertung die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen (Zunahme um ≥ 10 Punkte).
  • Die IL-52 entspricht der Skala Krankheitssymptome des aus insgesamt 4 Skalen bestehenden EORTC Quality of Life Questionnaire - Multiple Myeloma 20 (EORTC QLQ-MY20).
  • Die selektive Erhebung einer Skala des EORTC QLQ-MY20, in der Studie DREAMM-7 ist nicht sachgerecht. Die Ergebnisse des EORTC IL-52 werden somit nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.
  • Im EORTC QLQ-C30 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Symptomatik erhoben mittels Patient Global Impression of Symptom Severity (PGIS) und Patient Global Impression of Change (PGIC)
  • Der PGIS besteht aus einer Frage, die die Symptomatik der Krebserkrankung am Tag der Erhebung erfasst.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden Krankheitsverlaufs wird für die Nutzenbewertung die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen (Zunahme um ≥ 1 Punkt).
  • Der PGIC besteht aus einer Frage, die die Veränderung der Symptomatik der Krebserkrankung im Vergleich zum Beginn der Behandlung erfasst.
  • Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden Krankheitsverlaufs, wird für die Nutzenbewertung die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen (Erreichen eines Skalenwerts „viel schlechter“ oder „ein wenig schlechter“ im Vergleich zu Studienbeginn).
  • Sowohl für den PGIS als auch für den PGIC zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
  • Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Entsprechend den Ausführungen zum Abschnitt „Symptomatik“ werden die Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen (Abnahme um ≥ 15 Punkte).
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgt in der Studie DREAMM-7 mittels EORTC QLQ-C30.
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und die Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Entsprechend den Ausführungen zum Abschnitt „Symptomatik“ werden die Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen.
  • Im EORTC QLQ-C30 zeigt sich für den Endpunkt kognitive Funktion ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von BVd.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und soziale Funktion zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird für BVd insgesamt weder ein Vor- noch ein Nachteil abgeleitet.
• Nebenwirkungen
  • Endpunktübergreifende Anmerkung
  • Die Definition der UEs in der Studie DREAMM-7 sieht gemäß Studienprotokoll vor, dass Progression, Zeichen oder Symptome der untersuchten Erkrankung nicht als UEs erfasst werden sollen, es sei denn, diese waren schwerer als es für den Zustand der Studienteilnehmerin oder des Studienteilnehmers zu erwarten gewesen wäre.
  • Die Definition der nicht zu erhebenden UEs in der Studie deckt nicht nur UEs ab, die eine Progression der Grunderkrankung widerspiegeln, sondern ist wesentlich weiter gefasst, indem sie auch unspezifische Zeichen und Symptome der Erkrankungen umfasst.
  • Die Einschätzung, welche Ereignisse als UE dokumentiert werden, obliegt der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt.
  • Insbesondere in einer unverblindeten Studie kann dies dazu führen, dass die Erfassung der UEs potenziell unsystematisch und/oder unvollständig erfolgt und es auch potenziell zur Verzerrung der Ergebnisse kommen kann.
  • Trotz der bestehenden Unsicherheit werden die nachfolgend dargelegten Effekte in der vorliegenden Datensituation aufgrund deren Größe nicht infrage gestellt.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt (ergänzend dargestellt)
  • In der Studie DREAMM-7 traten bei allen Patientinnen und Patienten unerwünschte Ereignisse auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende UE (SUE), Schwere UE (CTCAE-Grad≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von BVd.
  • Spezifische UE
  • Für den Endpunkt periphere Neuropathien liegen keine geeigneten Daten vor.

a2) Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom, die ein bis drei vorhergehende Therapien erhalten haben und für die Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason keine geeignete individualisierte Therapie darstellt

• Die Studie DREAMM-7 ist für eine Ableitung des Zusatznutzens nicht geeignet, da in dieser Studie ausschließlich die Kombination aus DVd im Vergleichsarm angewendet wurde.
• Somit ist ein Zusatznutzen für Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom, die ein bis drei vorhergehende Therapien erhalten haben und für die Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason keine geeignete individualisierte Therapie darstellt, nicht belegt.

b1) Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens vier vorhergehende Therapien erhalten haben und für die Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason eine geeignete individualisierte Therapie darstellt

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wird in der Studie DREAMM-7 operationalisiert als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod aus jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von BVd gegenüber DVd.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben wird in der Studie DREAMM-7 operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Datum einer dokumentierten Krankheitsprogression gemäß IMWG-Kriterien bzw. dem Zeitpunkt des Todes aufgrund jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis früher eintritt.
  • Für den Endpunkt PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für BVd.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgt nach IMWG-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels laborparametrischer, bildgebender und hämatologischer Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des GBA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Symptomatik erhoben mittels EORTC QLQ-C30 Symptomskalen und der Item Library-52
  • Die Symptomatik wurde in der Studie DREAMM-7 mit dem EORTC QLQ-C30 und zusätzlich mit der EORTC Item Library (IL)-52 erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden Krankheitsverlaufs, wird für die Nutzenbewertung die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen (Zunahme um ≥ 10 Punkte).
  • Die IL-52 entspricht der Skala Krankheitssymptome des aus insgesamt 4 Skalen bestehenden EORTC Quality of Life Questionnaire - Multiple Myeloma 20 (EORTC QLQ-MY20).
  • Die selektive Erhebung einer Skala des EORTC QLQ-MY20 in der Studie DREAMM-7 ist nicht sachgerecht. Die Ergebnisse des EORTC IL-52 werden somit nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.
  • Im EORTC QLQ-C30 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Symptomatik erhoben mittels Patient Global Impression of Symptom Severity (PGIS) und Patient Global Impression of Change (PGIC)
  • Der PGIS besteht aus einer Frage, die die Symptomatik der Krebserkrankung am Tag der Erhebung erfasst.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und die Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden Krankheitsverlaufs, wird für die Nutzenbewertung die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen (Zunahme um ≥ 1 Punkt).
  • Der PGIC besteht aus einer Frage, die die Veränderung der Symptomatik der Krebserkrankung im Vergleich zum Beginn der Behandlung erfasst.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und die Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden Krankheitsverlaufs, wird für die Nutzenbewertung die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen (Erreichen eines Skalenwerts „viel schlechter“ oder „ein wenig schlechter“ im Vergleich zu Studienbeginn).
  • Sowohl für den PGIS als auch für den PGIC zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
  • Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Entsprechend den Ausführungen zum Abschnitt „Symptomatik“ werden die Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen (Abnahme um ≥ 15 Punkte).
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgt in der Studie DREAMM-7 mittels EORTC QLQ-C30.
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und die Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung vor.
  • Entsprechend den Ausführungen zum Abschnitt „Symptomatik“ werden die Analysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen.
  • Im EORTC QLQ-C30 zeigt sich für den Endpunkt kognitive Funktion ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von BVd.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und soziale Funktion zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird für BVd insgesamt weder ein Vor- noch ein Nachteil abgeleitet.
• Nebenwirkungen
  • Endpunktübergreifende Anmerkung
  • Die Definition der UEs in der Studie DREAMM-7 sieht gemäß Studienprotokoll vor, dass Progression, Zeichen oder Symptome der untersuchten Erkrankung nicht als UEs erfasst werden sollen, es sei denn, diese waren schwerer als es für den Zustand der Studienteilnehmerin oder des Studienteilnehmers zu erwarten gewesen wäre.
  • Die Definition der nicht zu erhebenden UEs in der Studie deckt nicht nur UEs ab, die eine Progression der Grunderkrankung widerspiegeln, sondern ist wesentlich weiter gefasst, indem sie auch unspezifische Zeichen und Symptome der Erkrankungen umfasst.
  • Die Einschätzung, welche Ereignisse als UE dokumentiert werden, obliegt der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt.
  • Insbesondere in einer unverblindeten Studie kann dies dazu führen, dass die Erfassung der UEs potenziell unsystematisch und/oder unvollständig erfolgt und es auch potenziell zur Verzerrung der Ergebnisse kommen kann.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt (ergänzend dargestellt)
  • In der Studie DREAMM-7 traten bei allen Patientinnen und Patienten unerwünschte Ereignisse auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende UE (SUE), Schwere UE (CTCAE-Grad≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte SUE und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.

b2) Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens vier vorhergehende Therapien erhalten haben und für die Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason keine geeignete individualisierte Therapie darstellt

• Die Studie DREAMM-7 ist für eine Ableitung des Zusatznutzens nicht geeignet, da in dieser Studie ausschließlich die Kombination aus DVd im Vergleichsarm angewendet wurde.
• Somit ist ein Zusatznutzen für Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens vier vorhergehende Therapien erhalten haben und für die Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason keine geeignete individualisierte Therapie darstellt, nicht belegt.