Baricitinib (1) – Olumiant®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat in seinem Dossier zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis die Ergebnisse der Studie JADV (RA-BEAM) vorgelegt.

a) Patienten, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben

• Für Patienten, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, ist der Zusatznutzen für Baricitinib (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Baricitinib (weder als Monotherapie, noch in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

b1) bDMARD-naive Patienten, für die eine erstmalige Therapie mit bDMARDs angezeigt ist: - Nachweis von Autoantikörpern (z.B. Rheumafaktoren, hohe Spiegel von Antikörpern gegen citrullinierte Peptid-Antigene) -Hohe Krankheitsaktivität (nachgewiesen durch DAS bzw. DAS28-Bewertungssystem, geschwollene Gelenke, Parameter der Akute-Phase-Reaktion wie z.B. C-Reaktives Protein, Erythrozytensedimentationsrate) -Frühes Auftreten von Gelenkerosionen - Baricitinib in Monotherapie

• Für bDMARD-naive Patienten, für die eine Behandlung mit bDMARDs erstmalig angezeigt ist (darunter sowohl Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, als auch Patienten, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben), ist der Zusatznutzen für Baricitinib (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Baricitinib als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurden keine Daten vorgelegt, so dass der Zusatznutzen von Baricitinib als Monotherapie nicht belegt ist.

b2) bDMARD-naive Patienten, für die eine erstmalige Therapie mit bDMARDs angezeigt ist: - Nachweis von Autoantikörpern (z.B. Rheumafaktoren, hohe Spiegel von Antikörpern gegen citrullinierte Peptid-Antigene) -Hohe Krankheitsaktivität (nachgewiesen durch DAS bzw. DAS28-Bewertungssystem, geschwollene Gelenke, Parameter der Akute-Phase-Reaktion wie z.B. C-Reaktives Protein, Erythrozytensedimentationsrate) -Frühes Auftreten von Gelenkerosionen - Baricitinib in Kombinationstherapie mit MTX

• Für bDMARD-naive Patienten, für die eine Behandlung mit bDMARDs erstmalig angezeigt ist (darunter sowohl Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, als auch Patienten, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben), ist der Zusatznutzen für Baricitinib (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab nicht belegt.
• Mortalität
  • Die Gesamtmortalität unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen Baricitinib+MTX und Adalimumab+MTX.
• Morbidität - Remission (SDAI ≤ 3,3)
  • Eine Remission – erhoben mittels des Simplified Disease Activity Index (SDAI) - wird als patientenrelevant betrachtet.
  • Zu Woche 52 erreichten 22,6% der Patienten im Baricitinib+MTX-Arm sowie 17,9% im Adalimumab+MTX-Arm einen SDAI ≤ 3,3. Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • Der Endpunkt „Remission“ wurde in der Studie JADV darüber hinaus über den CDAI und die boolesche Definition nach ACR-EULAR erhoben. Für keinen der vorgelegten Operationalisierungen zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-hsCRP ≤ 3,2)
  • Eine niedrige Krankheitsaktivität stellt – erhoben mittels des DAS28-hsCRP – einen patientenrelevanten Endpunkt dar.
  • Für den Endpunkt niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-hsCRP ≤ 3,2) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Interventionsarmen (RR 1,14 [95 %-KI 1,00; 1,30]; p-Wert=0,059).
  • Der Endpunkt „niedrige Krankheitsaktivität“ wurde in der Studie JADV darüber hinaus mit dem CDAI und SDAI erhoben. Für die Operationalisierung der niedrigen Krankheitsaktivität als CDAI ≤ 10 liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor (RR 1,14 [95 %-KI 1,00; 1,29]; p-Wert=0,055). Für die ebenfalls dargestellte Operationalisierung der Krankheitsaktivität über den SDAI ≤ 11 lässt sich hingegen ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Baricitinib ableiten (RR 1,16 [95 %-KI 1,01; 1,32]; p-Wert=0,031).
• Morbidität - Anzahl druckschmerzhafter Gelenke
  • Es wurden 28 Gelenke auf Druckschmerzhaftigkeit untersucht. Mittels einer 2-Punkte-Skala wurde der Grad des Druckschmerzes der Gelenke ermittelt. Für die mittlere Veränderung für den patientenrelevanten Endpunkt Anzahl druckschmerzhafter Gelenke lässt sich ein statistisch signifikanter Unterschied von Baricitinib+MTX im Vergleich zu Adalimumab+MTX ableiten (-10,0 vs. -9,0; LSMD -0,9 [95 %-KI -1,6; -0,1]; p-Wert=0,032). Die klinische Relevanz dieses Effektes lässt sich jedoch nicht abschließend beurteilen, da das 95% Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt (Hedges’ g: -0,1 [-0,3; 0,0]).
• Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36) - körperlicher Summenscore
  • Aus den Auswertungen zum Anteil der Patienten, die zu Woche 52 eine Verbesserung des körperlichen Summenscores des SF-36v2akut um ≥ 5 Punkte erreichten, lässt sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Baricitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX ableiten (60,0 % vs. 51,8 %; RR= 1,14 [95 %-KI 1,00; 1,29]; p-Wert=0,047).
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich für die Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Nachteil von Baricitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX (7,8 % vs. 3,9 %; RR 1,98 [1,07; 3,66], p=0,027). Auch für diesen Endpunkt ergibt sich, in Analogie zum Morbiditätsendpunkt „Krankheitsaktivität (VAS)“ eine Effektmodifikation durch das Merkmal Gelenkerosionsstatus, sodass für SUE ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Baricitinib+MTX im Vergleich zu Adalimumab+MTX nur für Patienten mit ≥ 3 Gelenkerosionen resultiert (RR 2,81 [95 %-KI 1,32; 5,96]), wohingegen für Patienten mit 1-2 Gelenkerosionen und Seropositivität kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil aus den Analysen resultiert.
• Gesamtbewertung
  • Für bDMARD-naive Patienten, welche erstmalig für ein biotechnologisches DMARD in Frage kommen, wird eine Gesamtbetrachtung durchgeführt.
  • Zusammenfassend zeigen sich für Patienten, die für eine bDMARD-Therapie erstmalig in Frage kommen, sowohl positive, als auch negative Effekte.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich anhand des körperlichen Funktionsstatus (HAQ-DI) sowie anhand der niedrigen Krankheitsaktivität (SDAI ≤ 11) ein statistisch signifikanter Vorteil für Baricitinib+MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX. Es bleibt festzuhalten, dass sich in weiteren Morbiditätsendpunkten für die Gesamtpopulation der Patienten, die für eine Therapie mit bDMARDs erstmalig in Frage kommt, weitere statistisch signifikante Vorteile ergeben, auch wenn eine abschließende Bewertung der klinischen Relevanz der weiteren positiven Effekte nicht möglich ist.
  • In der Kategorie der Lebensqualität lässt sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Baricitinib+MTX für den körperlichen Summenscore des SF-36 (v2 akut) erkennen.
  • In der Kategorie schwerwiegende Nebenwirkungen (SUE) zeigt sich für die Population b2 ein höherer Schaden von Baricitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX.
  • In der Gesamtschau werden in der hier abgebildeten Gesamtpopulation der Studie die Vorteile in den Endpunktkategorien Morbidität sowie Lebensqualität durch die Nachteile bei den Nebenwirkungen aufgehoben, so dass für Baricitinib+MTX gegenüber der bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX der Zusatznutzen nicht belegt ist. Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie des Addendums erachtet der G-BA den Zusatznutzen für Baricitinib+MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die erstmalig für eine bDMARD-Therapie in Frage kommen, als nicht belegt.

c) Patienten, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs ansprachen oder diese nicht vertragen haben

• Für Patienten, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs ansprachen, ist der Zusatznutzen für Baricitinib (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Baricitinib (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.