Avelumab (2) – Bavencio®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung von Avelumab in Kombination mit Axitinib legte der pharmazeutische Unternehmer die randomisierte, offene Phase-III-Studie Javelin Renal 101 vor.

a) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit günstigem oder intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 0-2)

• Im Ergebnis wird vom G-BA für Avelumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinientherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit günstigem oder intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 0-2) im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Sunitinib festgestellt, dass ein Zusatznutzen nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bis zum Zeitpunkt des zugrundeliegenden Datenschnitts waren im Avelumab + Axitinib-Arm 74 Patienten (20,3 %) und im Sunitinib-Arm 84 Patienten (22,6 %) verstorben, die mediane Überlebenszeit wurde in beiden Behandlungsarmen noch nicht erreicht.
• Morbidität
  • Der Endpunkt PFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen zum Vorteil von Avelumab + Axitinib (Hazard Ratio (HR): 0,72 95 %-Konfidenzintervall (KI) [0,59; 0,88]; p-Wert: 0,0016).
  • Die vorliegenden Daten aus der Studie Javelin Renal 101 zeigen in der Endpunktkategorie Morbidität keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Die Krankheitssymptomatik der Studienteilnehmer wurde mit dem Fragebogen FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms) erhoben.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Insgesamt ergibt sich in der Endpunktkategorie Morbidität für Avelumab in Kombination mit Axitinib weder ein Vorteil noch ein Nachteil im Vergleich zu Sunitinib.
• Lebensqualität
  • Für die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität legte der pharmazeutische Unternehmer Auswertungen zu dem Messinstrument FKSI-19 vor.
  • Die 6 weiteren, über den FKSI-DRS hinausgehenden Fragen des FKSI-15 sind nicht geeignet, das komplexe Konstrukt gesundheitsbezogene Lebensqualität umfassend zu betrachten.
  • Vor diesem Hintergrund werden die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Auswertungen auf Basis des FKSI-19 nicht für die Bewertung des Zusatznutzens in der Endpunktkategorie Lebensqualität herangezogen.
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen nicht vor.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie Javelin Renal 101 betrug die geplante Nachbeobachtungsdauer laut Studienprotokoll für alle Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder bis zum Beginn einer Folgetherapie bei nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen (je nachdem was früher eintrat).
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Avelumab + Axitinib. Dem liegen 86 Ereignisse (24,0 %) im Avelumab + Axitinib-Arm und 49 Ereignisse (13,3 %) im Sunitinib-Arm zugrunde.
  • Die in der Studie gewählte Operationalisierung des Endpunktes immunvermittelte UE wird durch die kausale Verknüpfung mit einer erfolgten Behandlung sowie dem Fehlen einer klaren alternativen Ätiologie als nicht hinreichend messsicher bewertet, da sie nicht gewährleistet, dass alle immunvermittelten UE erfasst werden.
  • Bei weiteren spezifischen UE können Vorteile und Nachteile für Avelumab + Axitinib gegenüber Sunitinib festgestellt werden.
  • Im Detail zeigen sich Vorteile in den Endpunkten „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ (SOC, schwere UE [CTCAE-Grad ≥ 3]) sowie „Dyspepsie“ und „Geschmacksstörung“ (jeweils: PT, UE).
  • Nachteile zeigen sich für die Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib für die Endpunkte „Diarrhö“ und „Alaninaminotransferase erhöht“ (jeweils: PT, schwere UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Schüttelfrost“, „Pruritus“ und „Dysfonie“ (jeweils: PT, UE) sowie „Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen“ (SOC, UE).
  • Insgesamt zeigen die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen für Avelumab + Axitinib im Vergleich zu Sunitinib einen Nachteil für den Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Avelumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit günstigem oder intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 0-2) liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen auf Basis der Studie Javelin Renal 101 vor.
  • In der noch laufenden Studie wird Avelumab in Kombination mit Axitinib mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sunitinib verglichen.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es verbleiben Unsicherheiten aufgrund der noch vorläufigen Ergebnisse auf Basis relativ geringer Ereigniszahlen.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität liegen Auswertungen zur krankheitsspezifischen Symptomatik anhand des Messinstrumentes FKSI-DRS und für den Gesundheitszustand anhand des EQ-5D VAS vor. Sowohl in Bezug auf die krankheitsbezogene Symptomatik der Patienten als auch den Gesundheitszustand lassen sich weder Vorteile noch Nachteile für die Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib feststellen.
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen nicht vor. Eine Bewertung des Einflusses von Avelumab in Kombination mit Axitinib auf die Lebensqualität der Patienten ist daher nicht möglich.
  • Bei den Nebenwirkungen ergibt sich für Avelumab in Kombination mit Axitinib im Vergleich zu Sunitinib ein moderater Nachteil in den Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen. In spezifischen unerwünschten Ereignissen liegen im Detail Vorteile und Nachteile der Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib vor.
  • In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten liegt für Avelumab in Kombination mit Axitinib ein moderater Nachteil bei den Nebenwirkungen für Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen vor. Der Nachteil erreicht jedoch nicht ein Ausmaß, welches einen geringeren Nutzen rechtfertigen würde.

b) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score ≥ 3)

• Mortalität
  • Es liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Avelumab + Axitinib vor (HR: 0,50 95 %-KI [0,31; 0,81]; p-Wert: 0,005). Im Interventionsarm beträgt die mediane Überlebenszeit 21,2 Monate und im Kontrollarm 11,0 Monate, womit eine absolute Differenz von 10,2 Monaten vorliegt.
  • Zusätzlich liegt für den Endpunkt Gesamtüberleben eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Region“ vor.
  • Eine getrennte Aussage zum Zusatznutzen auf Basis der Subgruppenanalysen zum Merkmal „Region“ wird trotz der beobachteten Effektmodifikation nicht vorgenommen, da die Subgruppenanalyse in der vorliegenden Datensituation als unsicher angesehen wird.
  • Das Ausmaß des Effektes der Kombinationstherapie aus Avelumab + Axitinib im Vergleich zu Sunitinib wird als eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens bewertet.
• Morbidität
  • Der Endpunkt PFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen zum Vorteil von Avelumab + Axitinib (HR: 0,54 95 %-KI [0,36; 0,84]; p-Wert: 0,0049).
  • Die Krankheitssymptomatik der Studienteilnehmer wurde mit dem Fragebogen FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms) erhoben.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen zum Vorteil von Avelumab + Axitinib. Es lässt sich jedoch nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass es sich dabei um einen klinisch relevanten Effekt handelt.
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen zum Vorteil von Avelumab + Axitinib. Es lässt sich jedoch nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass es sich dabei um einen klinisch relevanten Effekt handelt.
  • Insgesamt zeigen sich in der Endpunktkategorie Morbidität in der krankheitsspezifischen Symptomatik und dem Gesundheitszustand statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Avelumab in Kombination mit Axitinib. Es lässt sich jedoch nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass es sich dabei jeweils um klinisch relevante Effekte handelt.
• Lebensqualität
  • Für die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität legte der pharmazeutische Unternehmer Auswertungen zu dem Messinstrument FKSI-19 vor.
  • Die 6 weiteren, über den FKSI-DRS hinausgehenden Fragen des FKSI-15 sind nicht geeignet, das komplexe Konstrukt gesundheitsbezogene Lebensqualität umfassend zu betrachten.
  • Vor diesem Hintergrund werden die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Auswertung auf Basis des FKSI-19 nicht für die Bewertung des Zusatznutzens in der Endpunktkategorie Lebensqualität herangezogen.
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen nicht vor.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie Javelin Renal 101 betrug die geplante Nachbeobachtungsdauer laut Studienprotokoll für alle Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder bis zum Beginn einer Folgetherapie bei nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen (je nachdem was früher eintrat).
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Die in der Studie gewählte Operationalisierung des Endpunktes immunvermittelte UE wird durch die kausale Verknüpfung mit einer erfolgten Behandlung sowie dem Fehlen einer klaren alternativen Ätiologie als nicht hinreichend messsicher bewertet, da sie nicht gewährleistet, dass alle immunvermittelten UE erfasst werden.
  • Bei weiteren spezifischen UE können Vorteile und Nachteile für Avelumab + Axitinib gegenüber Sunitinib festgestellt werden.
  • Im Detail zeigen sich Vorteile in den beiden Endpunkten „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ sowie „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (jeweils: SOC, schwere UE [CTCAE-Grad ≥ 3]).
  • Dem stehen Nachteile der Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib für die Endpunkte Hypertonie (PT, schwere UE [CTCAE-Grad ≥ 3]) und Hypothyreose (PT, UE) gegenüber.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen lässt sich für Avelumab + Axitinib im Vergleich zu Sunitinib weder ein Vorteil noch ein Nachteil feststellen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Avelumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score ≥ 3) liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen auf Basis der Studie Javelin Renal 101 vor.
  • In der noch laufenden Studie wird Avelumab in Kombination mit Axitinib mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sunitinib verglichen.
  • Die Kombinationstherapie aus Avelumab und Axitinib führt gegenüber Sunitinib zu einem statistisch signifikanten, deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität liegen Auswertungen zur krankheitsspezifischen Symptomatik anhand des Messinstrumentes FKSI-DRS und für den Gesundheitszustand anhand des EQ-5D VAS vor. Es können für Avelumab in Kombination mit Axitinib gegenüber Sunitinib Vorteile in der krankheitsspezifischen Symptomatik und dem Gesundheitszustand festgestellt werden. Es lässt sich jedoch nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass es sich dabei jeweils um klinisch relevante Effekte handelt.
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen nicht vor. Eine Bewertung des Einflusses von Avelumab in Kombination mit Axitinib auf die Lebensqualität der Patienten ist daher nicht möglich.
  • Bei den Nebenwirkungen lässt sich für Avelumab in Kombination mit Axitinib im Vergleich zu Sunitinib weder ein Vorteil noch ein Nachteil feststellen. In spezifischen unerwünschten Ereignissen liegen im Detail Vorteile und Nachteile der Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stehen dem deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben keine Nachteile bei der Morbidität und den Nebenwirkungen gegenüber.