Avelumab (1) – Bavencio®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie JAVELIN handelt es sich um eine noch laufende, einarmige, offene, multizentrische Phase-II-Studie, in der Patienten mit histologisch bestätigtem Merkelzellkarzinom im metastasierten Stadium eingeschlossen werden.
  • Der noch laufende Studienteil B untersucht Avelumab bei Patienten ohne Chemotherapie-Vorbehandlung im metastasierten Stadium.
  • Im Studienteil A wird die Sicherheit und Wirksamkeit von Avelumab bei 88 Patienten mit einem Progress nach mindestens einer Chemotherapie im metastasierten Stadium untersucht.

a) Für Patienten ohne Chemotherapie-Vorbehandlung im metastasierten Stadium

• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Avelumab aufgrund der derzeit noch limitierten Datenbasis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie JAVLIN als die Zeit zwischen dem Zeitpunkt der ersten Gabe von Avelumab und dem Tod jeglicher Ursache operationalisiert.
  • Für Patienten ohne Chemotherapie-Vorbehandlung war das mediane Gesamtüberleben mit Datenschnitt vom 26. September 2017 und einer medianen Beobachtungsdauer von 6,7 Monaten noch nicht erreicht.
  • Zu diesem Zeitpunkt waren 78,4 % der Patienten noch nicht verstorben.
• Morbidität - Tumoransprechen
  • Das Tumoransprechen wurde in der Studie JAVELIN unter anderem mittels der Endpunkte Bestätigtes Bestes Ansprechen und Objektive Ansprechrate erhoben.
  • Die Erfassung des Tumoransprechens erfolgte gemäß den RECIST-Kriterien. Im Fall von Hautläsionen fand zusätzlich auch eine Erfassung mittels Farbfotografien unter Zuhilfenahme eines geeigneten Maßstabes statt.
  • Die Erhebung der Krankheitsprogression auf Grundlage der RECIST-Kriterien erfolgte somit nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden weder Angaben bezüglich der Charakteristika der zu Studienbeginn vorliegenden Hautläsionen (z.B. Lokalisation, Ausmaß der Läsion, Ulzerationsgrad bei Patienten, die zu Beginn eine Ulzeration aufwiesen) noch zu deren Veränderungen unter der Therapie mit Avelumab gemacht (z.B. Ausmaß der Läsion oder des Ulzerationsgrades). Wesentliche Informationen zur Interpretation der Ergebnisse des Tumoransprechens fehlen damit.
  • Insgesamt werden die Endpunkte zum Tumoransprechen in der vorliegenden Bewertung in der vorliegenden Operationalisierung nicht als patientenrelevante Endpunkte eingestuft.
  • Eine Validierung des Tumoransprechens als Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte, z.B. Mortalität, liegt nicht vor.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde als Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur Progression der Erkrankung oder Tod durch jegliche Ursache, je nachdem, welches Ereignis früher auftrat, operationalisiert. Der Nachweis der Krankheitsprogression erfolgte nach den RECIST-Kriterien.
  • Mit Datenschnitt vom 26. September 2017 lag das mediane PFS für Patienten ohne Chemotherapie-Vorbehandlung bei 4,2 Monaten (95%-Konfidenzintervall (KI): 2,9; 12,7).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Progression der Erkrankung" erfolgte entsprechend der Operationalisierung nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - FACT-M
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels des FACT-M Fragebogens ermittelt. Dieser wurde zu Baseline, während der Behandlung alle 6 Wochen und 28 Tage nach der letzten Behandlung erhoben.
  • Die im Zusammenhang mit dem EQ-5D VAS genannten Einschränkungen hinsichtlich des fehlenden Bezugs zur ITT-Population als auch zu den Auswertungen zu Patienten, die zu keinem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn eine relevante Verschlechterung des Gesundheitszustands zeigten, treffen gleichermaßen auf den FACT-M zu. Daher werden die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Gesundheitszustand“, insgesamt nicht als verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse traten mit Datenschnitt vom 26. September 2017 bei nahezu jedem Patienten mindestens einmal auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) wurden bei 36,5 % der Patienten beobachtet, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) traten bei 37,8 % der Patienten auf. UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, ereigneten sich bei 18,9 % der Patienten. Als UE von besonderem Interesse wurden bei 17,6 % der Patienten immunvermittelte UE und bei 27,0 % der Patienten infusionsbedingte Reaktionen beobachtet.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Avelumab zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Merkelzellkarzinom liegen für Patienten ohne Chemotherapie-Vorbehandlung im metastasierten Stadium Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der nicht kontrollierten Studie JAVELIN Merkel 200 vor.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten historischen Daten für einen naiven indirekten Vergleich in den Endpunktkategorien Mortalität und Morbidität werden insbesondere aufgrund der unzureichenden Vergleichbarkeit der Studienpopulationen als nicht geeignet zum Nachweis des Zusatznutzens angesehen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns sowie der nicht geeigneten historischen Kontrolle ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse nicht möglich.
  • Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation die wenig aussagekräftige Evidenzgrundlage, die eine valide Bewertung der Ergebnisse nicht zulässt.
  • Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.

b) Für Patienten nach mindestens einer Chemotherapie im metastasierten Stadium

• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Avelumab aufgrund der derzeit noch limitierten Datenbasis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie JAVLIN als die Zeit zwischen dem Zeitpunkt der ersten Gabe von Avelumab und dem Tod jeglicher Ursache operationalisiert.
  • Für Patienten nach mindestens einer Chemotherapie lag das mediane Gesamtüberleben mit Datenschnitt vom 26. September 2017 bei 12,6 Monaten (95%-KI: 7,5; 17,1).
• Morbidität - Tumoransprechen
  • Das Tumoransprechen wurde in der Studie JAVELIN unter anderem mittels der Endpunkte Bestätigtes Bestes Ansprechen und Objektive Ansprechrate erhoben.
  • Die Erfassung des Tumoransprechens erfolgte gemäß den RECIST-Kriterien. Im Fall von Hautläsionen fand zusätzlich auch eine Erfassung mittels Farbfotografien unter Zuhilfenahme eines geeigneten Maßstabes statt.
  • Die Erhebung der Krankheitsprogression auf Grundalge der RECIST-Kriterien erfolgte somit nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden weder Angaben bezüglich der Charakteristika der zu Studienbeginn vorliegenden Hautläsionen (z.B. Lokalisation, Ausmaß der Läsion, Ulzerationsgrad bei Patienten, die zu Beginn eine Ulzeration aufwiesen) noch zu deren Veränderungen unter der Therapie mit Avelumab gemacht (z.B. Ausmaß der Läsion oder des Ulzerationsgrades). Wesentliche Informationen zur Interpretation der Ergebnisse des Tumoransprechens fehlen damit.
  • Insgesamt werden die Endpunkte zum Tumoransprechen in der vorliegenden Bewertung in der vorliegenden Operationalisierung nicht als patientenrelevante Endpunkte eingestuft.
  • Eine Validierung des Tumoransprechens als Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte, z.B. Mortalität, liegt nicht vor.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde als Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur Progression der Erkrankung oder Tod durch jegliche Ursache, je nachdem, welches Ereignis früher auftrat, operationalisiert. Der Nachweis der Krankheitsprogression erfolgte nach den RECIST-Kriterien.
  • Mit Datenschnitt vom 26. September 2017 lag das mediane PFS für Patienten nach mindestens einer Chemotherapie bei 2,7 Monaten (95%-KI: 1,4; 6,9).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Progression der Erkrankung" erfolgte entsprechend der Operationalisierung nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - FACT-M
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels des FACT-M Fragebogens ermittelt. Dieser wurde zu Baseline, während der Behandlung alle 6 Wochen und 28 Tage nach der letzten Behandlung erhoben.
  • Die im Zusammenhang mit dem EQ-5D VAS genannten Einschränkungen hinsichtlich des fehlenden Bezugs zur ITT-Population als auch zu den Auswertungen zu Patienten, die zu keinem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn eine relevante Verschlechterung des Gesundheitszustands zeigten, treffen gleichermaßen auf den FACT-M zu. Daher werden die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Gesundheitszustand“, insgesamt nicht als verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse traten mit Datenschnitt vom 26. September 2017 bei nahezu jedem Patienten mindestens einmal auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) wurden bei 51,1 % der Patienten beobachtet, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) traten bei 71,6 % Patienten auf. UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, ereigneten sich bei 9,1 % der Patienten. Als UE von besonderem Interesse wurden bei 19,3 % der Patienten immunvermittelte UE und bei 21,6 % der Patienten infusionsbedingte Reaktionen beobachtet.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Avelumab zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Merkelzellkarzinom liegen für Patienten nach mindestens einer Chemotherapie im metastasierten Stadium Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der nicht kontrollierten Studie JAVELIN Merkel 200 vor.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten historischen Daten für einen naiven indirekten Vergleich in den Endpunktkategorien Mortalität und Morbidität werden insbesondere aufgrund der unzureichenden Vergleichbarkeit der Studienpopulationen als nicht geeignet zum Nachweis des Zusatznutzens angesehen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns sowie der nicht geeigneten historischen Kontrolle ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse nicht möglich.
  • Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation die wenig aussagekräftige Evidenzgrundlage, die eine valide Bewertung der Ergebnisse nicht zulässt.
  • Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.