Vosoritid (2) – Voxzogo®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie 206 handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte Phase II Studie zum Vergleich von Vosoritid gegenüber Placebo bei Kindern im Alter von 0 bis < 5 Jahren mit genetisch bestätigter Achondroplasie über 52 Wochen.
  • Bei der Studie 301 handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte Phase III Studie über 52 Wochen zum Vergleich von Vosoritid gegenüber Placebo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis < 18 Jahren mit genetisch bestätigter Achondroplasie.

Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

• Für Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind, liegt für Vosoritid ein Hinweis auf einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Insgesamt erfolgt eine Einstufung der Aussagesicherheit auf einen Hinweis.
• Mortalität
  • Die Gesamtmortalität wurde im Rahmen der unerwünschten Ereignisse erhoben. In den Studien 206 und 301 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Körpergröße (z-Score)
  • Die Körpergröße (z-Score) wird im vorliegenden Anwendungsgebiet Achondroplasie als patientenrelevant eingestuft.
  • Die Metaanalyse der Studien 206 und 301 für den Endpunkt Körpergröße als z-Score in Bezug auf die amerikanische Referenzpopulation zeigt eine signifikante Verbesserung der Körpergröße mit Vosoritid im Vergleich zu Placebo.
  • Kinder im Alter von ≥ 2 bis < 5 Jahren (Studie 206) wuchsen über die Studiendauer von 52 Wochen unter Vosoritid-Behandlung durchschnittlich 0,96 cm mehr als im Placebo-Arm. Bei den Personen ≥ 5 Jahre in der Studie 301 war es eine Differenz von 1,57 cm.
  • Die unterstützende Betrachtung der Langzeitdaten aus den Studien 901/301/302 (2-Jahres-Vergleich gegenüber Placebo), 206/208 (bis zu 2,5 Jahre, Vergleich gegenüber Baseline), 301/302 (bis zu 3,5 Jahre, Vergleich gegenüber Baseline) bzw. 202/205 (bis zu 7 Jahre, Vergleich gegenüber Baseline) zeigt, dass der Effekt auf den Endpunkt Körpergröße (z-Score) nachhaltig ist und stellen die Ergebnisse der Metaanalyse der Studien 206 und 301 in Bezug auf den Nutzen von Vosoritid nicht infrage.
  • Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass die Ergebnisse der Metaanalyse auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar sind, da sich in Studie 301 der jeweilige Gruppenunterschied bei Verwendung der deutschen bzw. der amerikanischen Referenzpopulation nicht wesentlich unterscheidet.
• Morbidität - Jährliche Wachstumsgeschwindigkeit
  • Der Endpunkt Wachstumsgeschwindigkeit beschreibt die jährliche Zunahme der Stehhöhe [cm/Jahr] und wird ausschließlich ergänzend dargestellt, da dieser keine über die Stehhöhe hinausgehende Informationen über das Wachstum für die Nutzenbewertung liefert.
  • Es zeigte sich in der metaanalytischen Zusammenfassung der Studie 206 und 301 eine statistisch signifikant erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit bezogen auf 1 Jahr zugunsten von Vosoritid im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• Morbidität - Verhältnis von oberem zu unterem Körpersegment und Verhältnis der Körperproportionen
  • Die Achondroplasie ist durch disproportionierten Kleinwuchs gekennzeichnet. Die Endpunkte „Verhältnis von oberem zu unterem Körpersegment“ und „Verhältnis der Körperproportionen“ werden daher im vorliegenden Anwendungsgebiet als patientenrelevant erachtet.
  • Die im Dossier vorgelegte Operationalisierung der Endpunkte Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment und Körperproportionsverhältnisse lässt allerdings keine Einschätzung zu einer patientenrelevanten Veränderung der Disproportionalität zu, da lediglich die Veränderung im Vergleich zu Baseline analysiert wurde. Ein Vergleich der Körperproportionen gegenüber einer geeigneten gesunden Referenzpopulation wurde nicht vorgelegt.
  • Nach 52 Wochen Behandlung zeigen sich in der Metaanalyse der Studien 206 und 301 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM)
  • Der WeeFIM ist ein Instrument zur Beurteilung der funktionellen Selbstständigkeit von Kindern im Alter von 6 Monaten bis 7 Jahre mit Entwicklungsstörungen bzw. besonderem Betreuungsbedarf aus Eltern- bzw. Betreuersicht.
  • In der Studie 206 zeigt sich für den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Studie 301 liegt nur eine Auswertung für die gesamte Studienpopulation vor, in die auch Kinder und Jugendliche über 7 Jahren eingeschlossen wurden. Da die Validität des Instruments nur für Kinder bis zu einem Alter von 7 Jahren belegt ist, werden die Ergebnisse für die vorliegende Nutzenbewertung nicht berücksichtigt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie 301 mittels eines generischen Instruments – dem Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) – und eines erkrankungsspezifisches Instruments - dem Quality of Life in Short Stature Youth (QoLISSY) erhoben. In der Studie 206 wurde der Infant and Toddler Quality of Life Questionnaire (ITQoL) eingesetzt.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mittels des krankheitsspezifischen Lebensqualitätsfragenbogens QoLISSY und des generischen Instruments PedsQL in der Studie 301 zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Vosoritid + BSC und BSC.
  • Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem ITQoL in der Studie 206, zeigen sich insgesamt keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Allerdings liegen für die Subskala „mit anderen zurechtkommen“ aufgrund zu großen Unterschieden in der Anzahl ausgewerteter Personen zwischen den Behandlungsarmen keine geeigneten Daten vor und bei der „Veränderung der Gesundheit“ bestehen Unsicherheiten, ob für diese Subskala des ITQoL eine sachgerechte Transformation der Ergebnisse erfolgte.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie 206 traten in den Endpunkten schwere UEs und Abbruch wegen UEs keine Ereignisse auf. Für die schweren UEs und den Abbruch wegen UEs zeigen sich in der Studie 301 keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt schwerwiegende UEs (SUEs) und das spezifische UE „Reaktionen an der Injektionsstelle“ zeigt sich in der Metaanalyse der Studien 206 und 301 kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau wird für Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie, deren Epiphysen noch nicht geschlossen sind, ein Zusatznutzen von Vosoritid basierend auf dem Vorteil beim Endpunkt „Körpergröße (z-Score)“ festgestellt. Das Ausmaß des Zusatznutzens kann jedoch nicht quantifiziert werden, da nicht abschließend beurteilbar ist, wie sich die Verbesserung der Körpergröße auf die mit Achondroplasie assoziierten Komplikationen und funktionelle Beeinträchtigung der Patientinnen und Patienten auswirkt. Darüber hinaus fehlen Langzeitauswertungen bis zum Schluss der Epiphysenfugen, um die unter Vosoritid Behandlung erzielte Endgröße zu beurteilen.
  • Zudem bestehen Unsicherheiten, wie bzw. ob sich die Vosoritid-Behandlung auf die durch die Achondroplasie entstehende Disproportionalität der Körperproportionen auswirkt, da keine geeigneten Daten gegenüber einer gesunden Referenzpopulation vorliegen.