Tezacaftor / Ivacaftor (2) – Symkevi®

• Klinische Studien
  • Bei der zulassungsbegründenden Studie VX14-661-106 (nachfolgend Studie 106) handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase III.
  • Bei den Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (nachfolgend Studien 103 und 104) handelt es sich um randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudien der Phase III.

Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot für die F508del-Mutation sind.

• Mortalität
  • In den Studien 106, 103 und 104 traten jeweils keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Einsekundenvolumens am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1 % dargestellt wird, wurde in den Studien 106, 103 und 104 jeweils als absolute Veränderung über 24 Wochen Behandlung gemessen.
  • Im adjustierten indirekten Vergleich wurde ein statistisch signifikanter Unterschied für den FEV1% zugunsten von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA festgestellt.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments CFQ-R unter Verwendung der Patientenversion erfasst.
  • Für die Patientenversion wurde für die Domäne Therapiebelastung im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA festgestellt. Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, sodass die klinische Relevanz des beobachteten Effektes nicht einschätzbar ist.
  • Für die Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Vitalität, soziale Einschränkungen, Rollenfunktion, Körperbild, Essstörungen und subjektive Gesundheitseinschätzung wurde im adjustierten indirekten Vergleich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt SUEs wurden vom pharmazeutischen Unternehmer Auswertungen abzüglich des der Grunderkrankung zystische Fibrose zuzuordnenden Preferred Term (PT) infektiöse pulmonale Exazerbationen vorgelegt. Durch die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Auswertungen zu den SUEs geht ein Großteil der Ereignisse, die der Grunderkrankung zugeordnet werden können nicht in die Auswertungen ein.
  • Die Effektschätzung für den indirekten Vergleich für die Endpunkte SUEs und Therapieabbrüche aufgrund UEs ist nicht ausreichend ergebnissicher. Ein höherer oder geringerer Schaden von TEZ/IVA + IVA im Vergleich zu LUM/IVA ist damit jeweils nicht belegt.
  • Bei den spezifischen UEs wurde für den Endpunkt Ausschlag (PT) im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Vorteil von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA festgestellt.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen TEZ/IVA + IVA im Vergleich zu LUM/IVA.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von TEZ/IVA + IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde ein indirekter Vergleich zwischen TEZ/IVA + IVA und Lumacaftor/Ivacaftor (LUM/IVA) herangezogen.
  • In den Studien 106, 103 und 104 traten jeweils keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen wurde im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Nachteil von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA gezeigt.
  • Aufgrund bestehender Unsicherheiten hinsichtlich möglicher regionaler Unterschiede bei der Hospitalisierung und der Tatsache, dass in der Gesamtrate für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt wurde, führt der festgestellte Nachteil von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA für den Endpunkt Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen in der Bewertung des G-BA jedoch nicht zu einer Ableitung eines geringeren Nutzens von TEZ/IVA + IVA.
  • Für die Domäne Atmungssystem des CFQ-R wurde für die Patientenversion im indirekten adjustierten Vergleich ein statistisch signifikanter Vorteil von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA festgestellt, wobei die klinische Relevanz nicht einschätzbar ist.
  • Für die Domäne Gewichtsprobleme als auch für die gastrointestinale Domäne des CFQ-R konnte jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gezeigt werden.
  • Für den Endpunkt absolute Veränderung im BMI z-Score wurde im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA gezeigt, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann.
  • In der Zusammenschau der Ergebnisse zur Morbidität zeigt sich kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied von TEZ/IVA + IVA im Vergleich zu LUM/IVA.
  • In den Kategorien Lebensqualität und Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen TEZ/IVA + IVA im Vergleich zu LUM/IVA.
  • Zusammenfassend ergibt sich für Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen für TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von TEZ/IVA + IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde ein indirekter Vergleich zwischen TEZ/IVA + IVA und Lumacaftor/Ivacaftor (LUM/IVA) herangezogen.
  • In den Studien 106, 103 und 104 traten jeweils keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen wurde im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Nachteil von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA gezeigt.
  • Aufgrund bestehender Unsicherheiten hinsichtlich möglicher regionaler Unterschiede bei der Hospitalisierung und der Tatsache, dass in der Gesamtrate für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt wurde, führt der festgestellte Nachteil von TEZ/IVA + IVA gegenüber LUM/IVA für den Endpunkt Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen in der Bewertung des G-BA jedoch nicht zu einer Ableitung eines geringeren Nutzens von TEZ/IVA + IVA.