Tezacaftor / Ivacaftor (1) – Symkevi®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von TEZ/IVA bei Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase III VX14-661-106 (nachfolgend Studie 106) vorgelegt.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von TEZ/IVA bei Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem zweiten Allel eine Mutation mit einer CFTR-Restfunktion (RF-Mutation) aufweisen, wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Cross-Over-Studie der Phase III VX14-661-108 (nachfolgend Studie 108) vorgelegt.

a) Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot für die F508del-Mutation sind.

• Mortalität
  • In der Studie 106 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Einsekundenvolumens am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1 % dargestellt wird, wurde als absolute Veränderung über 24 Wochen Behandlung gemessen.
  • Die absolute Veränderung des FEV1% zu Woche 24 betrug in der Studie 106 im Mittel +3,60% im TEZ/IVA-Arm und -1,47% im Kontrollarm.
  • In der Studie 106 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied für den FEV1% zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo festgestellt (MWD [95%-KI]: 4,79 [3,58; 6,00]; p < 0,0001).
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments CFQ-R unter Verwendung der Patientenversion erfasst.
  • Für die Patientenversion wurde jeweils für die Domäne körperliches Wohlbefinden (MWD [95%-KI]: 3,85 [1,88; 5,82]; p=0,0001), Vitalität (MWD [95%-KI]: 2,30 [0,10; 4,49]; p= 0,0401), subjektive Gesundheitseinschätzung (MWD [95%-KI]: 3,20 [1,15; 5,24]; p=0,0022), Therapiebelastung (MWD [95%-KI]: 3,37 [1,65; 5,10]; p=0,0001), sowie für die Domäne soziale Einschränkungen (MWD [95%-KI]: 1,52 [0,03; 3,01]; p=0,0452) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo festgestellt.
  • Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g liegt dabei jeweils nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2, sodass sich nicht ableiten lässt, dass die in den Mittelwertdifferenzen beobachteten Effekte klinisch relevant sind.
  • Für die Domänen Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen und Rollenfunktion wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie 106 zeigte sich für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere unerwünschte Ereignisse (UE ≥ Grad 3) jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen TEZ/IVA und dem Kontrollarm.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs konnte kein statistisch signifikanter Unterschied von TEZ/IVA gegenüber Placebo gezeigt werden.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von TEZ/IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie 106 vorgelegt.
  • In der Studie 106 traten keine Todesfälle auf.
  • Als Endpunkte der Kategorie Morbidität wurde der Anteil des forcierten Einsekundenvolumens (FEV1 %), die Symptomatik gemessen mittels CFQ-R, pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung und i.v.-Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbationen sowie der BMI und BMI-z-Score erfasst.
  • Aus der Studie 106 ergab sich in der Kategorie Morbidität für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von TEZ/IVA gegenüber der Kontrolle.
  • In der Domäne Atmungssystem des CFQ-R konnte ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil von TEZ/IVA gegenüber der Kontrolle gezeigt werden.
  • Für die Endpunkte Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen, BMI und BMI-z-Score wurden jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen festgestellt.
  • In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie 106 die Endpunkte CFQ-R und SF-12 erhoben.
  • Für den Endpunkt CFQ-R zeigten sich für die Domänen körperliches Wohlbefinden, Vitalität, subjektive Gesundheitseinschätzung, Therapiebelastung und soziale Einschränkungen jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo, wobei die klinische Relevanz dieser statistisch signifikanten Verbesserungen jeweils nicht einschätzbar ist.
  • Für den Endpunkt SF-12 zeigte sich in der Domäne PCS ein statistisch signifikanter Vorteil von TEZ/IVA gegenüber Placebo, wobei die klinische Relevanz dieser statistisch signifikanten Verbesserung nicht einschätzbar ist.
  • Für die Domäne MCS konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt werden.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen TEZ/IVA und Placebo festgestellt.
  • In der Gesamtschau ergibt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von TEZ/IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie 106 vorgelegt.
  • In der Studie 106 traten keine Todesfälle auf.
  • Als Endpunkte der Kategorie Morbidität wurde der Anteil des forcierten Einsekundenvolumens (FEV1 %), die Symptomatik gemessen mittels CFQ-R, pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung und i.v.-Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbationen sowie der BMI und BMI-z-Score erfasst.
  • Aus der Studie 106 ergab sich in der Kategorie Morbidität für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von TEZ/IVA gegenüber der Kontrolle.
  • In der Domäne Atmungssystem des CFQ-R konnte ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil von TEZ/IVA gegenüber der Kontrolle gezeigt werden.
  • Für die Endpunkte Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen, BMI und BMI-z-Score wurden jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen festgestellt.
  • In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie 106 die Endpunkte CFQ-R und SF-12 erhoben.
  • Für den Endpunkt CFQ-R zeigten sich für die Domänen körperliches Wohlbefinden, Vitalität, subjektive Gesundheitseinschätzung, Therapiebelastung und soziale Einschränkungen jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo, wobei die klinische Relevanz dieser statistisch signifikanten Verbesserungen jeweils nicht einschätzbar ist.
  • Für den Endpunkt SF-12 zeigte sich in der Domäne PCS ein statistisch signifikanter Vorteil von TEZ/IVA gegenüber Placebo, wobei die klinische Relevanz dieser statistisch signifikanten Verbesserung nicht einschätzbar ist.

b) Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

• Mortalität
  • In der Studie 108 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Einsekundenvolumens am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1 % dargestellt wird, wurde als absolute Veränderung über 4 und 8 Wochen Behandlung gemessen.
  • Die absolute Veränderung des FEV1% zu Woche 4 und 8 betrug in der Studie 108 im Mittel +6,4% im TEZ/IVA-Arm und -0,3% im Kontrollarm.
  • In der Studie 108 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied für den FEV1% zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo festgestellt (MWD [95%-KI]: 6,7 [5,5; 7,8]; p < 0,0001).
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments CFQ-R unter Verwendung der Patientenversion erfasst.
  • Für die Patientenversion des CFQ-R wurden jeweils statistisch signifikante und klinisch relevante Unterschiede zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo für die Domänen körperliches Wohlbefinden (MWD [95%-KI]: 6,8 [4,0; 9,5]; p < 0,0001; Hedges`g [95%-KI]: 0,5 [0,3; 0,7]), Vitalität (MWD [95%-KI]: 7,9 [5,2; 10,5]; p < 0,0001; Hedges`g [95%-KI]: 0,6 [0,3; 0,8]) sowie subjektive Gesundheitseinschätzung (MWD [95%-KI]: 8,9 [6,7; 11,2]; p < 0,0001; Hedges`g [95%-KI]: 0,7 [0,5; 1,0]) festgestellt.
  • Für die Domänen Gefühlslage (MWD [95%-KI]: 2,5 [0,8; 4,2]; p=0,0036), Körperbild (MWD [95%-KI]: 2,2 [0,5; 3,9]; p=0,0123), Therapiebelastung (MWD [95%-KI]: 2,9 [0,9; 4,9]; p=0,0056), Rollenfunktion (MWD [95%-KI]: 3,1 [0,8; 5,5]; p=0,0086) und soziale Einschränkungen (MWD [95%-KI]: 2,8 [1,0; 4,6]; p=0,0021) zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo.
  • Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g liegt dabei jeweils nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2, sodass sich nicht ableiten lässt, dass die in den Mittelwertdifferenzen beobachteten Effekte klinisch relevant sind.
  • Für die Domäne Essstörungen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie 108 zeigte sich für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere unerwünschte Ereignisse (UE ≥ Grad 3) jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen TEZ/IVA und dem Kontrollarm.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs konnte kein statistisch signifikanter Unterschied von TEZ/IVA gegenüber Placebo gezeigt werden.
  • Es zeigte sich nur für den Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums (SOC) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von TEZ/IVA gegenüber der Kontrolle (RR [95%-KI]: 0,8 [0,6; 0,997]; p=0,0471).
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von TEZ/IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine RF-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, wurde die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Cross-Over-Phase-III-Studie 108 vorgelegt.
  • In der Studie 108 traten keine Todesfälle auf.
  • Als Endpunkte der Kategorie Morbidität wurde der Anteil des forcierten Einsekundenvolumens (FEV1 %), die Symptomatik gemessen mittels CFQ-R, pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung und i.v.-Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbationen sowie der BMI und BMI-z-Score erfasst.
  • Für den Endpunkt Symptomatik erfasst mittels CFQ-R zeigte sich in der Domäne Atmungssystem ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Unterschied zugunsten von TEZ/IVA gegenüber der Kontrolle.
  • Für die Domäne Gewichtsprobleme zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten TEZ/IVA gegenüber Placebo, für die gastrointestinale Domäne hingegen, wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo gezeigt; die klinische Relevanz der gezeigten Veränderungen bleibt jedoch unklar.
  • Für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen sowie BMI und BMI z-Score zeigten sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede von TEZ/IVA gegenüber Placebo.
  • In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie 108 die Endpunkte CFQ-R und SF-12 erhoben.
  • Für die Domänen des CFQ-R: körperliches Wohlbefinden, Vitalität und subjektive Gesundheitseinschätzung wurde jeweils ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Unterschied zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo festgestellt.
  • Für die Domänen Gefühlslage, Körperbild, Therapiebelastung, Rollenfunktion und soziale Einschränkungen des CFQ-R zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von TEZ/IVA gegenüber Placebo, wobei die klinische Relevanz dieser statistisch signifikanten Verbesserungen jeweils nicht einschätzbar ist.
  • Für den Endpunkt SF-12 zeigte sich in der Domäne PCS ein statistisch signifikanter Vorteil von TEZ/IVA gegenüber Placebo, der zudem klinisch relevant ist.
  • Für die Domäne MCS konnte ebenfalls ein statistisch signifikanter Vorteil von TEZ/IVA gegenüber Placebo gezeigt werden, dessen klinische Relevanz jedoch nicht einschätzbar ist.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen wurden weder statistisch signifikante Vor- noch Nachteile für die Behandlung mit TEZ/IVA im Vergleich zu Placebo festgestellt.
  • Aufgrund des chronischen Verlaufes der zystischen Fibrose und der erforderlichen Langzeitbehandlung der Patientinnen und Patienten wird die 8-wöchige Behandlungsdauer der vorgelegten RCT für die Beurteilung der Nachhaltigkeit der Effekte als ungeeignet angesehen.
  • Es bleibt unklar, ob die gezeigten statistisch signifikanten Vorteile von TEZ/IVA gegenüber Placebo in der Kategorie Morbidität (Symptomatik mittels CFQ-R) und Lebensqualität (CFQ-R, SF-12) langfristige Effekte darstellen.
  • Daher können die gezeigten Vorteile aufgrund der kurzen Studiendauer in ihrem Ausmaß als nicht mehr als gering eingestuft werden.