Sofosbuvir / Velpatasvir (1) – Epclusa®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ASTRAL-1 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Sofosbuvir/Velpatasvir (12 Wochen) mit Placebo bei therapienaiven und therapieerfahrenen Erwachsenen mit HCV-Infektion von Genotyp 1, 2, 4, 5, 6 oder von nicht ermittelbarem Genotyp, jeweils ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose.
  • Die Studie ASTRAL-2 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene und vom pharmazeutischen Unternehmer gesponserte Studie, die an 51 Studienzentren in den USA durchgeführt wurde.
  • Die Studie ASTRAL-3 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene und vom pharmazeutischen Unternehmer gesponserte Studie, die an 76 Studienzentren in Australien, Deutschland, Frankreich, Italien, Kanada, Neuseeland, in den USA und im Vereinigten Königreich durchgeführt wurde.
  • Die Studie ASTRAL-4 wurde an 47 Zentren in den USA durchgeführt. Es handelt sich um eine randomisierte, offene Studie zum Vergleich verschiedener Sofosbuvir/Velpatasvir-Therapieregime bei therapienaiven und therapieerfahrenen Erwachsenen mit HCV-Infektion von Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, jeweils mit dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Turcotte-[CPT]-Klasse B).
  • Die Studie GS-US-342-0102 wurde an 48 Zentren in den USA durchgeführt. Es handelt sich um eine randomisierte, offene Studie zum Vergleich verschiedener Behandlungsregime von Sofosbuvir/Velpatasvir (8 bzw. 12 Wochen) bei therapienaiven Erwachsenen mit HCV-Infektion von Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ohne Zirrhose.
  • Die Studie GS-US-342-0109 wurde an 58 Zentren in Australien, Neuseeland und den USA durchgeführt. Es handelt sich um eine randomisierte, offene Studie zum Vergleich verschiedener Behandlungsregime von Sofosbuvir/Velpatasvir (12 Wochen) bei therapieerfahrenen Erwachsenen mit HCV-Infektion von Genotyp 1 oder 3, jeweils ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose.

a) Patienten ohne Zirrhose, Genotyp 1

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität und Morbidität
  • Für die im historischen Vergleich ausgewerteten patientenrelevanten Endpunkte der Mortalität und Morbidität (dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach Therapieende [SVR12]) liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Lebensqualität
  • Eine Betrachtung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird im indirekten Vergleich nicht vorgenommen. Es liegen keine bewertungsrelevanten Daten zur Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen
  • Für SUE und Therapieabbruch wegen UE liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen ergibt sich somit kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung lässt sich für diese Patientengruppe kein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Ledipasvir/Sofosbuvir feststellen.

b) Patienten mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 1

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität und Morbidität
  • Für die im historischen Vergleich ausgewerteten patientenrelevanten Endpunkte der Mortalität und Morbidität (dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach Therapieende [SVR12]) liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Lebensqualität
  • Eine Betrachtung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird im indirekten Vergleich nicht vorgenommen. Es liegen keine bewertungsrelevanten Daten zur Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen
  • Für SUE ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied mit einem relativen Risiko von 0,06 (Konfidenzintervall nicht sinnvoll berechenbar) mit p=0,004, der auf 0 Patienten mit Ereignis für Sofosbuvir/Velpatasvir und 13 (9,8%) Patienten für Ledipasvir/Sofosbuvir beruht.
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch wegen UE liegt kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor. Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen ergibt sich somit insgesamt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Gesamtbewertung
  • Auf Basis des vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten indirekten Vergleichs kann kein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Ledipasvir/Sofosbuvir abgeleitet werden. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

c) Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 2

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Der G-BA bewertet das Ausmaß des Zusatznutzens auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 AMNutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrads der Erkrankung, des therapeutischen Ziels der Erkrankung insgesamt als gering.
• Mortalität
  • In der Gruppe mit Sofosbuvir/Velpatasvir-Behandlung traten zwei Todesfälle auf, in der Vergleichsgruppe keine. Der Unterschied ist statistisch nicht signifikant. Es ergeben sich keine Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen oder einen größeren Schaden.
• Morbidität
  • Für das SVR12 liegt ein statistisch signifikanter Unterschied (relatives Risiko [95%-Konfidenzintervall] von 1,06 [1,01; 1,11] mit p=0,018) zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Sofosbuvir/Velpatasvir vor.
  • Aufgrund der Patientenrelevanz des SVR sowie der Ausprägung der Effektstärke des SVR mit einer absoluten Risikoreduktion von 5,4% (99,3% vs. 93,9%) wird ein geringer Zusatznutzen in dieser Patientengruppe gesehen.
• Lebensqualität
  • Die Auswertungen des SF-36 zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergeben sich keine Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen.
• Nebenwirkungen
  • Für SUE und Therapieabbruch wegen UE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • Für das UE Ermüdung ergibt sich eine absolute Risikoreduktion von 20,7% zugunsten von Sofosbuvir/Velpatasvir (relatives Risiko [95%-Konfidenzintervall] von 0,42 [0,26; 0,67] mit p<0,001).
  • Das Ausmaß des Zusatznutzens, der sich durch unter Sofosbuvir/Velpatasvir statistisch signifikant seltener auftretende psychiatrische Erkrankungen ergibt, wird als gering eingeschätzt.
• Gesamtbewertung
  • Aus der Betrachtung der einzelnen Endpunkte SVR12 und psychiatrische Erkrankungen lässt sich aus den vorliegenden Daten ein Zusatznutzen ableiten.
• Aussagesicherheit
  • Insgesamt können aus der Studie ASTRAL-2 daher maximal Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.

d) Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 3

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• Der G-BA bewertet das Ausmaß des Zusatznutzens auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 AMNutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrads der Erkrankung und des therapeutischen Ziels der Erkrankung insgesamt als beträchtlich.
• Mortalität
  • In der Gruppe mit Sofosbuvir/Velpatasvir-Behandlung traten keine Todesfälle auf, in der Vergleichsgruppe drei. Das Ergebnis ist aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungsdauern nicht abschließend interpretierbar. Es ergeben sich keine Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen.
• Morbidität
  • Für das SVR12 liegt ein statistisch signifikanter Unterschied (relatives Risiko [95%-Konfidenzintervall] von 1,19 [1,11; 1,26] mit p<0,001) mit einer absoluten Risikoreduktion von 14,9% (95,3% vs. 80,4%) zugunsten von Sofosbuvir/Velpatasvir vor.
  • Aufgrund der Patientenrelevanz des SVR sowie der Ausprägung der Effektstärke des SVR wird ein beträchtlicher Zusatznutzen in dieser Patientengruppe gesehen.
• Lebensqualität
  • Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-36-Fragebogen) sind aufgrund der unterschiedlichen Gesamtbeobachtungszeiträume (Behandlung plus Nachbeobachtung) nicht sinnvoll interpretierbar. Es ergeben sich keine Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen.
• Nebenwirkungen
  • Im Endpunkt Therapieabbruch aufgrund von UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sofosbuvir/Velpatasvir (relatives Risiko [95%-Konfidenzintervall] von 0,05 [0,00; 0,89] mit p<0,042; absolute Risikoreduktion 3,3%).
  • Aufgrund der Patientenrelevanz des Endpunkts Therapieabbruch aufgrund von UE sowie der Ausprägung der Effektstärke wird ein geringer Zusatznutzen in dieser Patientengruppe gesehen.
• Gesamtbewertung
  • Aus der Betrachtung der einzelnen Endpunkte SVR12 und Therapieabbruch aufgrund von UE lässt sich aus den vorliegenden Daten ein Zusatznutzen ableiten.
• Aussagesicherheit
  • Insgesamt können aus der Studie ASTRAL-3 daher maximal Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.

e) Patienten ohne Zirrhose, Genotyp 4

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität und Morbidität
  • Für die im historischen Vergleich ausgewerteten patientenrelevanten Endpunkte der Mortalität und Morbidität (SVR12) liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Lebensqualität
  • Eine Betrachtung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird im indirekten Vergleich nicht vorgenommen. Es liegen keine bewertungsrelevanten Daten zur Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen
  • Für SUE und Therapieabbruch wegen UE liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen ergibt sich somit kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung lässt sich für diese Patientengruppe kein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Ombitasvir/ Paritaprevir/Ritonavir plus Ribavirin feststellen.

f) Patienten mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 4

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Auf Basis der nichtvergleichenden Daten kann kein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Ledipasvir/Sofosbuvir abgeleitet werden.

g) Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 5 oder Genotyp 6

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Auf Basis der nichtvergleichenden Daten kann kein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Ledipasvir/Sofosbuvir abgeleitet werden. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

h) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 1

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität und Morbidität
  • Für die im historischen Vergleich ausgewerteten patientenrelevanten Endpunkte der Mortalität und Morbidität (SVR12) liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Lebensqualität
  • Eine Betrachtung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird im indirekten Vergleich nicht vorgenommen. Es liegen keine bewertungsrelevanten Daten zur Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen
  • Für SUE liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Für den Endpunkt Therapieabbruch wegen UE ergibt sich laut pharmazeutischem Unternehmer ein relatives Risiko [95%-Konfidenzintervall] von 7,68 [1,00; 58,80] mit p=0,0498.
  • Aussagen zum Zusatznutzen auf Basis nicht adjustierter indirekter Vergleiche sind allenfalls bei Vorliegen dramatischer Effekte möglich, bei denen ausgeschlossen werden kann, dass sie auf einer systematischen Verzerrung beruhen. Dies wird durch den beobachteten Effekt nicht erreicht. Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen ergibt sich somit kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung lässt sich für diese Patientengruppe kein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Ledipasvir/Sofosbuvir plus Ribavirin feststellen.

i) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 2, 3, 4, 5 oder 6

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Sofosbuvir/Velpatasvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 AMNutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrads der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung insgesamt als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Der Endpunkt SVR12 wird von 84,6% bis 100% der Patienten erreicht.
• In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA einen Zusatznutzen für Sofosbuvir/Velpatasvir für die Behandlung der Genotypen 2, 3, 4, 5 und 6 auf der Grundlage des Erreichens der SVR12 fest.
• Aussagesicherheit
  • Die Aussagesicherheit wird aufgrund der nichtvergleichenden Betrachtung der Daten als ein Anhaltspunkt eingestuft.