Sitagliptin (2) – Januvia, Xelevia®, Xelevia®

• Klinische Studien
  • Die TECOS Studie wurde randomisiert, placebokontrolliert und doppelblind multizentrisch durchgeführt.
  • Insgesamt wurden 14671 Patienten im Verhältnis 1:1 in die Behandlungsarme Sitagliptin 100 mg/Tag und Placebo randomisiert, welche jeweils zusätzlich zu der bereits bestehenden antidiabetischen Therapie verabreicht wurden.
  • Bei der Studie P803 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Laufzeit von 30 Wochen.
  • In der Studie wurde bei Patienten, bei denen in einer vorangegangenen Metformin-Behandlung (mindestens 1500 mg/Tag) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wurde (HbA1c-Wert ≥ 6,5 % und ≤ 9,0 %), Sitagliptin plus Metformin mit Glimepirid plus Metformin verglichen.
  • Es handelt sich um eine randomisierte, aktiv- und placebokontrollierte, doppelblinde vierarmige Zulassungsstudie mit einer 4-wöchigen Einleitungs- und 156-wöchiger Behandlungsphase sowie eine Nachbeobachtung von 8 Wochen (Studie HARMONY 3).
  • In die Studie wurden erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingeschlossen, bei denen trotz stabiler Vorbehandlung mit 1500 mg/Tag Metformin über mindestens 8 Wochen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichten (HbA1c-Wert ≥ 7 % und ≤ 10 %).
  • Bei der Studie P024 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Laufzeit von 104 Wochen, in der die Kombination Sitagliptin plus Metformin mit der Kombination Glipizid plus Metformin verglichen wurde.

a) Für die Monotherapie bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Patienten, die Sitagliptin in Monotherapie erhalten, wurden in der Studie TECOS nicht untersucht, weshalb zur Bewertung des Zusatznutzens diese Studie nicht herangezogen und nur die dafür im Dossier vorgelegten Studien berücksichtigt werden können, die sämtlich bereits zur Erstbewertung vorlagen.
• Somit liegen für die Monotherapie mit Sitagliptin keine Daten vor, die über die des Erstbeschlusses hinausgehen und die Fragestellungen der Befristung beantworten könnten.
• In der Gesamtbetrachtung liegen keine neuen, verwertbaren Daten für die Monotherapie mit Sitagliptin bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist, vor.

b) In Kombination mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• In der Gesamtbetrachtung liegt für die Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Glibenclamid oder Glimepirid in Kombination mit Metformin) bzw. gegenüber der Therapie mit Glipizid in Kombination mit Metformin vor, da aufgrund der Ergebnisse zu den symptomatischen bestätigten Hypoglykämien eine moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens festgestellt wird.
• Mortalität
  • In den Studien P803 und HARMONY 3 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie P024 traten unter Sitagliptin plus Metformin (588 Patienten) 1 Todesfall (0,2 %) und unter Glipizid plus Metformin (584 Patienten) 7 Todesfälle (1,2 %) auf, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (RR: 0,14 [0,02; 1,15] p = 0,033), wobei nur männliche Patienten betroffen waren.
  • Ein Zusatznutzen von Sitagliptin in Kombination mit Metformin im Vergleich zu Sulfonylharnstoff in Kombination mit Metformin ist damit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
• Morbidität
  • Die Ergebnisse zu den kardialen und zerebralen Ereignissen waren in allen Studien nicht statistisch signifikant.
  • Für den Endpunkt Retinopathie (RR: 1,30 [1,06; 1,59]; 0,012) zeigte sich ein statistisch signifikanter Nachteil für Sitagliptin, für den Endpunkt Hospitalisierung aufgrund von Hyperglykämien (RR: 0,74 [0,55; 1,00]; 0,049) ein statistisch signifikanter Vorteil.
  • Die drei direkt vergleichenden Studien waren nicht darauf ausgerichtet, patientenrelevante Endpunkte zu diabetischen Folgekomplikationen zu erfassen, weshalb die Datenlage zur Morbidität nur sehr begrenzte Aussagen zum Vergleich von Sitagliptin plus Metformin und Sulfonylharnstoff plus Metformin erlaubt.
  • In der Gesamtwürdigung der Langzeitergebnisse der Studie TECOS können die signifikanten Ergebnisse hinsichtlich Retinopathie und Hospitalisierung aufgrund von Hyperglykämie wegen fehlender Operationalisierung nicht abschließend bewertet werden, für andere patientenrelevante, insbesondere kardiovaskuläre Morbiditätsendpunkte, zeigen sich weder Vor- noch Nachteile.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Einzig in der Studie P803 wurden Daten über den EQ-5D (VAS) erhoben. Es zeigte sich jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben, auch nicht in der Langzeitstudie TECOS.
• Nebenwirkungen - Symptomatische Hypoglykämien
  • Die Ergebnisse zu symptomatischen bestätigten Hypoglykämien sind in allen drei direkt vergleichenden Studien statistisch signifikant.
  • In Studie P803 traten unter Sitagliptin plus Metformin (516 Patienten) 3 symptomatische Hypoglykämien ≤ 50 mg/dl und unter Glimepirid plus Metformin (518 Patienten) 33 symptomatische Hypoglykämien auf (Peto-OR [95% KI]: 0,18 [0,09; 0,35]; p-Wert: < 0,001).
  • In der Studie P024 traten unter Sitagliptin plus Metformin (588 Patienten) 5 symptomatische Hypoglykämien ≤ 50 mg/dl und unter Glipizid plus Metformin (584 Patienten) 48 symptomatische Hypoglykämien auf (Peto-OR [95% KI]: 0,18 [0,10; 0,32]; p-Wert: < 0,001).
  • Für HARMONY 3 werden die Ergebnisse der Endpunkte zu symptomatischen, bestätigten Hypoglykämien berücksichtigt, deren Operationalisierung sowohl die Symptomatik als auch eine Bestätigung durch Messung des Blutzuckerwertes (≤ 54 mg/dl bzw. ≤ 70 mg/dl) beinhaltet (Peto-OR [95% KI]: 0,14 [0,07; 0,27]; p-Wert: < 0,001).
  • Damit ergibt sich für den Endpunkt symptomatische Hypoglykämien ein geringerer Schaden von Sitagliptin in Kombination mit Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff in Kombination mit Metformin).
• Nebenwirkungen - Schwere Hypoglykämien
  • In Studie P024 traten schwere Hypoglykämien unter Sitagliptin plus Metformin bei 1 von 588 Patienten auf, unter Glipizid plus Metformin bei 9 von 584 Patienten, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (Peto-OR [95% KI]: 0,20 [0,06; 0,69]; p-Wert: 0,011).
  • Das statistisch signifikante Ergebnis zu schweren Hypoglykämien zeigte sich nur in dieser einen Studie und konnte in den Studien P803 und HARMONY 3 nicht bestätigt werden.
• Gesamtbewertung
  • In der Betrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen verbleibt für die Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken, ein Vorteil eines geringeren Schadens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Glibenclamid oder Glimepirid in Kombination mit Metformin) bzw. gegenüber der Therapie mit Glipizid in Kombination mit Metformin hinsichtlich bestätigter, symptomatischer Hypoglykämien durch die Studien P803 und P024, was eine moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch eine relevante Vermeidung einer Nebenwirkung darstellt.
  • Wie bereits ausgeführt, liefert die TECOS Studie aufgrund der Dauer, Größe und Endpunkterhebung in ihrer Gesamtheit für die Nutzenbewertung neue Erkenntnisse und wird deshalb ergänzend berücksichtigt.
  • Insgesamt resultieren aus der TECOS Studie keine belastbaren Unterschiede bzgl. der patientenrelevanten und insbesondere der kardiovaskulären Endpunkte im Vergleich zu den Ergebnissen aus den anderen vorgelegten Studien.

c) In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Sulfonylharnstoff-Monotherapie in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken und wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen/ Unverträglichkeit nicht geeignet ist

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, wurden in der Studie TECOS untersucht.
• Es wurde jedoch keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Sitagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

d) In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin erhalten, wurden in der Studie TECOS untersucht.
• Es wurde jedoch keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Sitagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

e) In Kombination mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In Anbetracht dieser methodischen Mängel kommt der G-BA zum Ergebnis, dass für diese Patientenpopulation keine relevanten Daten vorliegen.
• Der Zusatznutzen von Sitagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin bzw. nur Humaninsulin) nicht belegt ist.