Sitagliptin (1) – Januvia, Xelevia®, Xelevia®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie P063 handelt es sich um eine randomisierte, aktive kontrollierte, doppelblinde Studie über einen Zeitraum von 54 Wochen, in die ausschließlich Patienten mit einer mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung eingeschlossen wurden. Sitagliptin als Monotherapie wurde mit einer Glipizid-Monotherapie verglichen.
  • Bei der Studie P803 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Laufzeit von 30 Wochen. In der Studie wurde bei Patienten, bei denen in einer vorangegangenen Metformin-Behandlung (mindestens 1500 mg/Tag) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wurde (HbA1c-Wert ≥ 6,5 % und ≤ 9,0 %), Sitagliptin plus Metformin mit Glimepirid plus Metformin verglichen.
  • Bei der Studie P024 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Laufzeit von 104 Wochen, in der die Kombination Sitagliptin plus Metformin mit der Kombination Glipizid plus Metformin verglichen wurde.
  • Bei der Studie P251 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Studiendauer von 30 Wochen, in die ältere Patienten zwischen 65 und 85 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 für einen Vergleich von Sitagliptin gegenüber Glimepirid eingeschlossen wurden.
  • Bei der Studie Hong 2012 handelt es sich um eine explorative, randomisierte, offene Studie, in der die zusätzliche Gabe von Sitagliptin im Vergleich zu einer Insulindosissteigerung auf Grundlage einer bestehenden Insulintherapie untersucht wurde.

a) Monotherapie bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist

• Für die Monotherapie bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Die Aussagesicherheit wird in die Kategorie "Anhaltspunkt" eingeordnet.
• Mortalität
  • Nach Auffassung des G-BA muss zum Nachweis eines Zusatznutzens beim Endpunkt Mortalität insbesondere bei Langzeittherapien, die bei chronischen Erkrankungen wie dem Diabetes mellitus eingesetzt werden, ein besonders hohes Maß der Validität der Ergebnisse vorausgesetzt werden. Daher ist der G-BA der Auffassung, dass insbesondere aufgrund der methodischen Mängel die hier vorgelegten Ergebnisse zur Mortalität als nicht ausreichend valide angesehen werden können, um bei der Bewertung des Zusatznutzens berücksichtigt zu werden. Ein Zusatznutzen hinsichtlich der Mortalität wird damit als nicht belegt angesehen.
• Morbidität
  • Die Ergebnisse zu den kardialen und zerebralen Ereignissen waren in Studie P063 statistisch nicht signifikant.
  • Die Studie war nicht prospektiv darauf ausgerichtet, patientenrelevante Endpunkte zu diabetischen Folgekomplikationen zu erfassen, weshalb die Datenlage zur Morbidität nur sehr begrenzte Aussagen zum Vergleich von Sitagliptin und Glipizid erlaubt.
  • Der in der Studie P063 gewählte primäre Endpunkt HbA1c (Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert zu Studienbeginn nach Woche 54) stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar.
  • Zwischen den Behandlungsgruppen zeigt sich in der Studie P063 kein signifikanter Unterschied in den HbA1c-Werten.
  • Zur Änderung des Körpergewichtes liegen für die Studie P063 keine validen Angaben vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie P063 wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In der relevanten Teilpopulation der Studie P063 traten unter Sitagliptin (149 Patienten) 4 bestätigte symptomatische Hypoglykämien und unter Glipizid (154 Patienten) 13 symptomatische Hypoglykämien auf. Das Ergebnis ist statistisch signifikant (Risk Ratio [95% KI]: 0,32 [0,11; 0,95]; p-Wert: 0,03).
  • Aufgrund der Vermeidung bestätigter symptomatischer Hypoglykämien geht der G-BA insgesamt von einer relevanten Vermeidung von nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen gegenüber der Therapie mit Glipizid aus. In Bezug auf die Nebenwirkungen leitet der G-BA daher einen geringen Zusatznutzen für Sitagliptin gegenüber der Therapie mit Glipizid ab.
  • Für die anderen im Rahmen der Studie untersuchten Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigten sich für die relevante Studienteilpopulation keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung liegt aufgrund der Daten zu den bestätigten symptomatischen Hypoglykämien für die Monotherapie mit Sitagliptin bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der Therapie mit Glipizid vor.

b) Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Für die Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Anhaltspunkt" eingeordnet.
• Mortalität
  • In der Studie P803 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie P024 traten unter Sitagliptin plus Metformin (588 Patienten) 1 Todesfall (0,2 %) und unter Glipizid plus Metformin (584 Patienten) 8 Todesfälle (1,4 %) auf, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (Peto OR: 0,21 [0,06; 0,77] p= 0,021).
  • Nach Auffassung des G-BA muss zum Nachweis eines Zusatznutzens beim Endpunkt Mortalität insbesondere bei Langzeittherapien, die bei chronischen Erkrankungen wie dem Diabetes mellitus eingesetzt werden, ein besonders hohes Maß der Validität der Ergebnisse vorausgesetzt werden.
  • Die hier vorgelegten Daten zur Mortalität besitzen dieses hohe Maß an Validität jedoch nicht, da die Ergebnisse zur Mortalität sich nur über eine post-hoc Analyse der Angaben zu unerwünschten Ereignissen ableiten lassen. Die Studie war nicht zum Nachweis eines Unterschieds in der Gesamtmortalität ausgelegt.
  • Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es sich bei dem Ergebnis um einen Zufallsbefund handelt.
  • Vor dem Hintergrund der oben genannten Unsicherheiten und der Tatsache, dass in der Studie P803 diese Ergebnisse nicht bestätigt wurden, sind die Ergebnisse hinsichtlich der Mortalität als nicht ausreichend valide anzusehen und werden daher bei der Bewertung des Zusatznutzens nicht berücksichtigt.
• Morbidität
  • Die Ergebnisse zu den kardialen und zerebralen Ereignissen waren in beiden Studien statistisch nicht signifikant.
  • Die Studien P803 und P024 waren nicht darauf ausgerichtet, patientenrelevante Endpunkte zu diabetischen Folgekomplikationen zu erfassen, weshalb die Datenlage zur Morbidität nur sehr begrenzte Aussagen zum Vergleich von Sitagliptin plus Metformin und Glimepirid plus Metformin erlaubt.
  • Der in den Studien P803 und P024 gewählte primäre Endpunkt HbA1c (Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert zu Studienbeginn nach Woche 30) stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar.
  • Zwischen den Behandlungsgruppen zeigte sich in beiden Studien kein signifikanter Unterschied in den HbA1c-Werten.
  • Zur Änderung des Körpergewichtes liegen für beide Studien keine validen Angaben vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie P803 wurden Daten zur Lebensqualität über den EQ-5D (VAS) erhoben. Es zeigte sich jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie P024 wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In Studie P803 traten unter Sitagliptin plus Metformin (516 Patienten) 3 symptomatische Hypoglykämien und unter Glimepirid plus Metformin (518 Patienten) 33 symptomatische Hypoglykämien auf (Peto-Odds Ratio [95% KI]: 0,18 [0,09; 0,35]; p-Wert: < 0,001).
  • In der Studie P024 traten unter Sitagliptin plus Metformin (588 Patienten) 5 symptomatische Hypoglykämien und unter Glipizid plus Metformin (584 Patienten) 48 symptomatische Hypoglykämien auf (Peto-Odds Ratio [95% KI]: 0,18 [0,10; 0,32]; p-Wert: < 0,001).
  • Die vorliegenden Ergebnisse zu den symptomatischen bestätigten Hypoglykämien sind, vor dem Hintergrund der weitgehend einheitlichen Verläufe der HbA1c-Werte in den beiden Behandlungsgruppen, als relevante Vermeidung von Nebenwirkungen und somit als moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens zu werten.
  • In Studie P024 traten schwere Hypoglykämien unter Sitagliptin plus Metformin bei 1 von 588 Patienten auf, unter Glipizid plus Metformin bei 9 von 584 Patienten, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (Peto-Odds Ratio [95% KI]: 0,20 [0,06; 0,69]; p-Wert: 0,011).
  • Unter Sitagliptin plus Metformin (516 Patienten) traten in Studie P803 10 Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse und unter Glimepirid plus Metformin (518 Patienten) 2 Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse auf. Dieses Ergebnis ist statistisch signifikant (RR [95% KI]: 3,86 [1,24; 12,05]; p-Wert= 0,02) zuungunsten von Sitagliptin in Kombination mit Metformin.
  • Für die anderen im Rahmen der Studie untersuchten Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung liegt für die Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Glibenclamid oder Glimepirid in Kombination mit Metformin) bzw. gegenüber der Therapie mit Glipizid in Kombination mit Metformin vor, da aufgrund der Ergebnisse zu den symptomatischen bestätigten Hypoglykämien eine moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens festgestellt wird.

c) Zweifachkombination Sitagliptin mit Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Sulfonylharnstoff-Monotherapie in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken und wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist

• Für die Zweifachkombination Sitagliptin mit Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Sulfonylharnstoff-Monotherapie in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken und wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Sitagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

d) Dreifachkombination Sitagliptin mit Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Für die Dreifachkombination Sitagliptin mit Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Sitagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Wirkstoffen zu keiner adäquaten Blutzuckerkontrolle führen, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin + Metformin bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

e) Kombination Sitagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Für die Kombination Sitagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Der G-BA erachtet jedoch die vorgelegten Daten der Studie Hong 2012 aus den folgenden Gründen als nicht geeignet für den Nachweis eines Zusatznutzens. Sitagliptin ist in Kombination mit Insulin und Metformin zugelassen, nicht jedoch in Kombination mit Insulin und anderen oralen Antidiabetika. In der Studie Hong 2012 erhielten Patienten in beiden Behandlungsarmen somit eine nicht zulassungskonforme Begleitbehandlung mit oralen Antidiabetika (α-Glucosidasehemmer, Sulfonylharnstoffe, Glinide und Glitazone). Daten zu einer zulassungskonform behandelten Teilpopulation (keine orale Begleitbehandlung bzw. Begleitbehandlung nur mit Metformin) wurden vom pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgelegt.