Setmelanotid (2) – Imcivree®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie RM-493-023 handelt es sich um eine multizentrische Phase III-Studie mit einer 14-wöchigen randomisierten placebokontrollierten Behandlungsphase, gefolgt von einer offenen Behandlungsphase von 52 Wochen, in die auch Personen übergingen die in der kontrollierten Phase in den Placeboarm randomisiert wurden.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit genetisch bestätigtem Bardet-Biedl-Syndrom zur Behandlung von Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Setmelanotid festgestellt.
• Die Aussagekraft der Nachweise wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft, da Unsicherheiten vor allem hinsichtlich der für das vorliegende Anwendungsgebiet als kurz zu bewertenden vergleichenden Studiendauer, einer geringen Fallzahl und der fraglichen Wahl der Auswertungsmethodik bestehen.
• Mortalität
  • Die Anzahl an Todesfällen wurde in der Studie RM-493-023 im Rahmen der Sicherheitserfassung kontinuierlich über die gesamte Studiendauer erhoben.
  • Es traten in der gesamten Studienpopulation keine Todesfälle auf.
  • Es lassen sich für die Kategorie Mortalität keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Morbidität - Körpergewicht und Body Mass Index (BMI)
  • Sowohl während der placebokontrollierten als auch während der einarmigen Behandlungsphase wurden Körpergewicht und Körpergröße im Rahmen standardisierter Messungen jeweils in dreifacher Wiederholung zu jeder Visite erhoben.
  • Die anthropometrischen Parameter Körpergewicht und BMI sind in der vorliegenden Indikation von Bedeutung, da die Gewichtszunahme ein frühmanifestes, zentrales Merkmal des BBS darstellt.
  • Diese Endpunkte werden im vorliegenden Anwendungsgebiet als bedeutsame Morbiditätsparameter eingeschätzt.
  • Angaben, die für das Alter und Geschlecht adjustiert wurden (z-Scores), werden gegenüber absoluten Werten bevorzugt.
  • Dessen unbenommen wäre die Erhebung von weiteren Morbiditätsendpunkten wünschenswert gewesen, die die Auswirkungen der Adipositas auf die Patientinnen und Patienten zeigen können (wie z. B. Schmerz, Körperliche Belastbarkeit, Einschränkung bei Alltagsaktivitäten).
  • Zum Ende der kontrollierten Studienphase zu Woche 14 konnten statistisch signifikante Reduktionen des Körpergewichts, des BMI und des BMI-z-Scores unter Setmelanotid gegenüber Placebo gezeigt werden.
  • Generell bleibt jedoch die klinische Relevanz der beobachteten Reduktion des Körpergewichts in Anbetracht des hohen Ausgangsgewichts zu Studienbeginn fraglich.
• Morbidität - Hunger
  • Der Endpunkt „Hunger“ wurde täglich, abhängig von einer vorhandenen kognitiven Einschränkung anhand der Fragebögen „Daily Hunger Questionnaires“ mittels Selbsterhebung bzw. „Prader-Willi Syndrome Food Problem Diary“ per Fremderhebung durch Betreuungspersonen, erhoben.
  • Grundsätzlich wird dem Endpunkt „Hunger“ in der vorliegenden Indikation eine große Bedeutung zugesprochen, da der extreme Hunger der Patientinnen und Patienten zum einen ursächlich für die Gewichtszunahme ist und damit auch ein zentrales Merkmal des BBS darstellt.
  • Zum anderen geht die fehlende Kontrolle des Hungergefühls mit einem großen Leidensdruck für die Patientinnen und Patienten einher.
  • Dessen unbenommen wird jedoch insgesamt davon ausgegangen, dass das Hungergefühl ein sehr subjektives Empfinden mit starker Relevanz auf Individualebene ist.
  • Dies schränkt die Aussagekraft der zur Verfügung stehenden Fragebögen ein.
  • Zudem bleibt unklar, inwiefern das Hungergefühl zu einer Beeinträchtigung, wie z. B. bei der Wahrnehmung von Alltagsaktivitäten oder der Lebensqualität, führt.
  • Für die placebokontrollierte Studienphase liegen nur Ergebnisse des „Daily Hunger Questionnaires“ vor.
  • Aufgrund der niedrigen Rücklaufquote (< 70 %) aller patientenberichteten Endpunkte und Unklarheiten bezüglich der verwendeten statistischen Methoden können die vorgelegten Daten nicht in der Nutzenbewertung berücksichtigt werden.
• Morbidität - Hüftumfang und Lipidprofil
  • Die Endpunkte „Hüftumfang“ und „Lipidprofil“ werden in der Nutzenbewertung aufgrund der fehlenden Patientenrelevanz nicht berücksichtigt.
  • Nachweise der Eignung als Surrogat-Endpunkte für patientenrelevante Endpunkte wurden nicht vorgelegt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde bei Personen mit BBS mit Hilfe der (patientenberichteten) Fragebögen Impact of Weight on Quality of Life (IWQOL)-Lite und Pediatric Quality of Life (PedsQL) erfasst.
  • Für die placebokontrollierte Behandlungsphase wurden keine Ergebnisse zur Lebensqualität berichtet.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) wurden kontinuierlich im Studienverlauf erfasst.
  • Da keine zusätzlichen Auswertungen unter Nichtberücksichtigung von erkrankungsbezogenen Ereignissen vorliegen, ist nicht auszuschließen, dass Ereignisse der Grunderkrankung in die UE-Erfassung eingingen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen traten bis Woche 14 drei schwerwiegende UE und keine UE mit einem CTCAE Schweregrad ≥ 3 auf.
  • Es wurden keine Effektschätzer vorgelegt. Daher ist im vorliegenden Fall keine abschließende Betrachtung der Nebenwirkungen möglich.
• Gesamtbewertung
  • Für Setmelanotid zur Behandlung von Adipositas und der Kontrolle des Hungergefühls bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit genetisch bestätigtem BBS liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen der 14-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Behandlungsphase der Studie RM-493-023 vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität traten während der 14-wöchigen placebokontrollierten Studienphase keine Todesfälle auf. Für die Kategorie Mortalität lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • In der Kategorie Morbidität zeigten sich zum Ende der randomisierten Studienphase zu Woche 14 statistisch signifikante Reduktionen des Körpergewichts, des BMI und des BMI-z-Scores unter Setmelanotid gegenüber Placebo.
  • In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität lagen für die placebokontrollierte Studienphase keine Ergebnisse vor.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen traten bis Woche 14 drei schwerwiegende UE und keine UE mit einem CTCAE Schweregrad ≥ 3 auf. Effektschätzer zu den Nebenwirkungen wurden nicht vorgelegt. Daher ist im vorliegenden Fall keine abschließende Betrachtung der Nebenwirkungen möglich.
  • Unbenommen der Frage, ob die vergleichende Studiendauer ausreichend für das BBS ist, bleibt die klinische Relevanz der unter Setmelanotid beobachteten Senkung des BMI unklar. Der zu Studienbeginn massiv erhöhte BMI bleibt auch nach Studienwoche 14 auf einem hohen Niveau.
  • Vor diesem Hintergrund wird für Setmelanotid zur Behandlung von Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit genetisch bestätigtem BBS ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.