Sarilumab (3) – Kevzara®

• Klinische Studien
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer die Studie SAPHYR vor. Es handelt sich dabei um eine randomisierte, doppelblinde, parallele, multizentrische Studie zum Vergleich von Sarilumab + Prednison mit Placebo + Prednison.

Erwachsene mit Polymyalgia rheumatica, die auf Glukokortikoide unzureichend angesprochen haben oder bei denen ein Rezidiv während des Ausschleichens der Glukokortikoide auftritt

• Für Erwachsene mit Polymyalgia rheumatica, die auf Glukokortikoide unzureichend angesprochen haben oder bei denen ein Rezidiv während des Ausschleichens der Glukokortikoide auftritt, ist der Zusatznutzen für Sarilumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mortalität
  • Die Ergebnisse zur Gesamtmortalität beruhen auf den Angaben zu tödlich verlaufenen unerwünschten Ereignissen. Es traten keine Todesfälle auf. Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich somit kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Remission
  • Das Erreichen und Aufrechterhalten einer Remission ist im vorliegenden Anwendungsgebiet ein zentrales Therapieziel.
  • In der Gesamtschau werden der Endpunkt „anhaltende Remission“ und seine Einzelkomponenten vor dem Hintergrund der genannten verzerrenden Aspekte, die sich insbesondere zum Nachteil des Vergleichsarms auswirken können, nicht herangezogen.
  • Für den Endpunkt „anhaltende Remission“ liegen keine für die Nutzenbewertung geeigneten Operationalisierungen vor.
• Morbidität - Zeit bis zum ersten PMR-Rezidiv nach klinischer Remission
  • Im Dossier hat der pharmazeutische Unternehmer eine Analyse der Zeit bis zum ersten PMR-Rezidiv nach klinischer Remission vorgelegt. Aufgrund der hohen Rate an Zensierungen in der Ereigniszeitanalyse (52 % versus 22 %) wird ungeachtet der im Zusammenhang mit dem Endpunkt „anhaltende Remission“ genannten Kritikpunkte der Endpunkt nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen.
• Morbidität - Veränderung der Dauer der Morgensteifigkeit
  • Für den Endpunkt „Änderung der Dauer der Morgensteifigkeit“ zeigt sich bei der Betrachtung der mittleren Differenzen über die Dauer der Studie ein statistisch signifikanter Unterschied von 22,43 Minuten zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Sarilumab.
  • Allerdings unterscheiden sich die Mediane und Mittelwerte der Ausgangswerte des Patientencharakteristikums Morgensteifigkeit, ebenso wie die beobachteten Standardabweichungen der beiden Behandlungsarme, deutlich. Es bestehen daher Unsicherheiten, inwieweit die vorliegende Effektschätzung davon beeinflusst wurde.
  • In der Gesamtschau sind die Unsicherheiten so groß, dass aus den vorliegenden Ergebnissen zum Endpunkt „Dauer der Morgensteifigkeit“ kein Zusatznutzen abgeleitet werden kann.
• Morbidität - Beweglichkeit der oberen Gliedmaßen
  • Für den Endpunkt „Beweglichkeit der oberen Gliedmaßen“ erhoben im Rahmen des PMR-AS zeigt sich bei der Betrachtung der mittleren Differenzen über die Dauer der Studie ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Sarilumab.
  • Insgesamt lässt sich jedoch nicht ableiten, dass der Effekt klinisch relevant ist, da das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) nicht vollständig unterhalb der Irrelevanzschwelle von −0,2 liegt.
• Morbidität - Körperlicher Funktionsstatus
  • Der Endpunkt „körperlicher Funktionsstatus“ wurde über den patientenberichteten Fragebogen HAQ-DI erfasst. Der pharmazeutische Unternehmer legt Responderanalysen zur klinisch relevanten Verbesserung des HAQ-DI um ≥ 0,45 Punkte vor. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Patientenberichtete globale Einschätzung der Krankheitsaktivität
  • In der Studie SAPHYR wurde der Endpunkt „patientenberichtete globale Einschätzung der Krankheitsaktivität“ im Rahmen des HAQ-DI als VAS erhoben. Die herangezogenen Responderanalysen zur klinisch relevanten Verbesserung der VAS des HAQ-DI um ≥ 15 Punkte zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Fatigue
  • Der Endpunkt Fatigue wurde in der vorliegenden Studie mittels des Fragebogens „Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue“ (FACIT-Fatigue) erhoben. Für den Anteil an Patientinnen und Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung des FACIT-Fatigues um ≥ 7,8 Punkte zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mittels der VAS des European Quality of Life Questionnaire 5 Dimensions (EQ-5D) zeigt sich für den Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer klinisch relevanten Verbesserung um ≥ 15 Punkte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den körperlichen und den psychischen Summenscore des generischen Fragebogens Short Form 36-Item Health Survey Version 2 erfasst. Die Responderanalysen zur klinisch relevanten Verbesserung um ≥ 10 Punkte zeigen für beide Summenscores jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE), sowie für die UEs der Systemorganklasse Infektionen und schwerwiegende Infektionen zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Endpunktkategorien Mortalität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen zeigt sich weder ein Vor- noch ein Nachteil für Sarilumab + Prednison gegenüber Placebo + Prednison.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich in den Endpunkten „Dauer der Morgensteifigkeit“ und „Beweglichkeit der oberen Gliedmaßen“ jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sarilumab. Für den Endpunkt „Beweglichkeit der oberen Gliedmaßen“ lässt sich jedoch nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt klinisch relevant ist.
  • Bei dem Endpunkt „Dauer der Morgensteifigkeit“ lässt sich aufgrund von Unsicherheiten in Bezug auf die konkrete Operationalisierung und den Unterschieden in den Baseline-Werten ein Zusatznutzen nicht ableiten.
  • Für die Endpunkte Schmerz, körperlicher Funktionsstatus, patientenberichtete globale Einschätzung der Krankheitsaktivität, Fatigue und Gesundheitszustand liegen weder Vor- noch ein Nachteile von Sarilumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
  • Für den Endpunkt „anhaltende Remission“ liegen keine für die Nutzenbewertung geeigneten Operationalisierungen vor.
  • In der Gesamtschau ist daher für Erwachsene mit Polymyalgia rheumatica, die auf Glukokortikoide unzureichend angesprochen haben oder bei denen ein Rezidiv während des Ausschleichens der Glukokortikoide auftritt, ein Zusatznutzen für Sarilumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.