Sarilumab (1) – Kevzara®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie MONARCH handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde RCT im Parallelgruppendesign zum Vergleich von Sarilumab mit Adalimumab (in der Monotherapie).

a) Patienten, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive Methotrexat (MTX)) ansprachen oder diese nicht vertragen haben

• Für Patienten, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, ist der Zusatznutzen für Sarilumab (in Kombination mit MTX oder als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Sarilumab (weder als Monotherapie, noch in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

b1) bDMARD-naive Patienten, für die eine erstmalige Therapie mit bDMARDs angezeigt ist - Sarilumab in Monotherapie (wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist)

• Für bDMARD-naive Patienten, für die eine Behandlung mit bDMARDs erstmalig angezeigt ist (darunter sowohl Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, als auch Patienten mit oder ohne ungünstige Prognosefaktoren, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben), liegt für Sarilumab als Monotherapie (Population b1) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor,
• Die bedeutsamen positiven Effekte von Sarilumab auf mehrere Morbiditätsendpunkte sowie auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität ohne Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie werden als bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung wird das Ausmaß des Zusatznutzen für Sarilumab als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die erstmalig für eine bDMARD-Therapie in Frage kommen, als beträchtlich eingestuft.
• Die beschriebenen Unsicherheiten rechtfertigen in der Gesamtschau eine Herabstufung der Aussagesicherheit, so dass von einem Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ausgegangen wird.
• Mortalität
  • In der Studie MONARCH wurde die Gesamtmortalität im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse als Anzahl der Todesfälle im Beobachtungszeitraum erfasst.
  • In der relevanten Teilpopulation traten kein bzw. ein Todesfall im Sarilumab-Studienarm bis Woche 24 auf.
  • Die Gesamtmortalität unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Die Morbidität wird in der vorliegenden Bewertung anhand von Remission (CDAI ≤ 2,8), niedriger Krankheitsaktivität (DAS28-ESR < 3,2), krankheitsspezifischer Symptome (Anzahl druckschmerzhafter Gelenke, Anzahl geschwollener Gelenke, Morgensteifigkeit, Schmerz, Fatigue), Krankheitsaktivität sowie körperlicher Funktionsstatus (HAQ-DI) dargestellt.
• Morbidität - Remission (CDAI ≤ 2,8)
  • Eine Remission – erhoben mittels des Clinical Disease Activity Index (CDAI) – wird als patientenrelevant betrachtet.
  • Zu Woche 24 liegt für den Anteil der Patienten, die eine Remission erreichten, kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Sarilumab gegenüber der Vergleichsintervention mit Adalimumab vor.
  • Der Endpunkt „Remission“ wurde darüber hinaus über den Simplified Disease Activity Index (SDAI) sowie über die boolesche Definition nach ACR-EULAR erhoben. Auch mit diesen Operationalisierungen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtschau resultiert für den Endpunkt Remission für Sarilumab gegenüber Adalimumab weder ein positiver, noch ein negativer Effekt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36)
  • Beim Health Survey Short Form 36 (SF-36) handelt es sich um ein generisches Instrument zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, bestehend aus 8 Domänen und insgesamt 36 Fragen.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer zusätzlich zur Auswertung als mittlere Veränderung im Summenscore vorgelegten post hoc Responderanalysen auf Basis einer Relevanzschwelle von ≥ 5 konnten aufgrund von Unvollständigkeit für die Nutzenbewertung von Sarilumab nicht berücksichtigt werden; die entsprechenden Responderanalysen zur MID von 5 wurden lediglich für einen der beiden SF-36-Summenscores (SF-36 PCS) vorgelegt.
• Nebenwirkungen - SUE, Abbruch wegen UE
  • Für die patientenrelevanten Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Sarilumab und der Vergleichsbehandlung mit Adalimumab.
  • Auch in der Gegenüberstellung der Systemorganklassen (SOC) und Preffered Terms (PTs) ergeben sich keine relevanten Unterschiede.
• Gesamtbewertung
  • Für bDMARD-naive Patienten, welche erstmalig für ein bDMARD in Frage kommen und welche MTX nicht vertragen haben oder dafür ungeeignet sind, zeigt sich zusammenfassend in der Endpunktkategorie Morbidität für den Endpunkt Remission kein signifikanter Unterschied zwischen Sarilumab und Adalimumab, jedoch lässt sich anhand der niedrigen Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Vorteil für Sarilumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab ableiten.
  • Darüber hinaus lassen sich für die patientenrelevanten Endpunkte Schmerz, patientenberichtete Krankheitsaktivität sowie für den körperlichen Funktionsstatus weitere Vorteile für Sarilumab gegenüber Adalimumab ableiten.
  • In der Kategorie der Lebensqualität zeigt sich ein statistisch signifikanter, relevanter Effekt zugunsten von Sarilumab für den körperlichen Summenscore des SF-36v2, wohingegen sich im psychischen Summenscore des SF-36v2 für Sarilumab weder Vor- noch Nachteile gegenüber Adalimumab ableiten lassen.
  • In der Kategorie der Nebenwirkungen zeigt sich insgesamt für Sarilumab ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil gegenüber Adalimumab.
  • In der Gesamtschau ergeben sich in der hier abgebildeten Population für bDMARD-naive Patienten, für die eine Behandlung mit bDMARDs erstmalig angezeigt ist, in den Endpunktkategorien Morbidität sowie Lebensqualität für Sarilumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab im Rahmen der 24-wöchigen Studie ausschließlich positive Effekte, denen keine negativen Effekte von Sarilumab gegenüberstehen.
  • Insgesamt wird das Nebenwirkungsprofil von Sarilumab gegenüber Adalimumab als vergleichbar bewertet, auch wenn derzeit, insbesondere aufgrund der geringen Patientenzahl in der Studie, eine abschließende Bewertung des Nebenwirkungsprofils nicht möglich ist.

b2) bDMARD-naive Patienten, für die eine erstmalige Therapie mit bDMARDs angezeigt ist - Sarilumab in Kombinationstherapie mit MTX

• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Sarilumab als Kombinationstherapie mit MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurden keine Daten vorgelegt, so dass der Zusatznutzen von Sarilumab in Kombination mit MTX nicht belegt ist.

c) Patienten, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs ansprachen oder diese nicht vertragen haben

• Für Patienten, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs ansprachen, ist der Zusatznutzen für Sarilumab (in Kombination mit MTX oder als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Sarilumab (weder als Monotherapie, noch in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.