Ruxolitinib (3) – Jakavi®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis des Zusatznutzens von Ruxolitinib wurde vom pharmazeutischen Unternehmer die pivotale RESPONSE-Studie vorgelegt.
  • In diese multizentrische, offene, randomisierte kontrollierte Parallelgruppenstudie wurden insgesamt 222 Patienten mit Polycythaemia vera, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxyurea sind, im Verhältnis 1:1 eingeschlossen.
  • In der Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib gegenüber BAT (Best-Available-Therapy) untersucht.

Patienten mit Polycythaemia vera, die resistent oder intolerant gegenüber einer Therapie mit Hydroxyurea sind

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ruxolitinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der RESPONSE-Studie traten in beiden Studienarmen keine Todesfälle auf.
  • In Anbetracht des langsamen Verlaufs der Erkrankung und der kurzen Beobachtungsdauer ist die Aussagekraft der Studie zu diesem Endpunkt limitiert.
  • Da überdies bereits ab Woche 32 ein Großteil der Studienpatienten im Vergleichsarm in den Ruxolitinib-Arm wechselten, ist auch die Aussagekraft der Ergebnisse, die zu späteren Zeitpunkten erhoben wurden, äußerst begrenzt.
  • Daher können die Ergebnisse der späteren Erhebungszeitpunkte für die vorliegende Nutzenbewertung nicht herangezogen werden.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität ist ein Zusatznutzen von Ruxolitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie somit nicht belegt.
• Morbidität - Hämatokrit-Kontrolle, fehlende Indikation für eine Phlebotomie
  • Hinsichtlich der Einzelkomponente „Hämatokrit-Kontrolle, fehlende Indikation für eine Phlebotomie“ des kombinierten, primären Studienendpunkts „Hämatokrit-Kontrolle bei gleichzeitiger Phlebotomie-Freiheit und Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35 %“ lag ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ruxolitinib vor (60 % vs. 19,6 %; RR: 2,70; 95 %-KI: [1,87; 3,90]; p < 0,001).
  • Die Kontrolle des Hämatokrit-Werts und die dadurch bedingte fehlende Indikation für eine Phlebotomie sind im vorliegenden Anwendungsgebiet patientenrelevant.
  • Phlebotomien gehen mit Einbußen hinsichtlich der Lebensqualität der Patienten und mit einem erhöhten Risiko für behandlungsbedingte Nebenwirkungen einher.
• Morbidität - Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35 %
  • Durch die Behandlung mit Ruxolitinib konnte das Milzvolumen in der RESPONSE-Studie bei einem signifikant höheren Anteil an Patienten um mindestens 35 % reduziert werden (38,2 % vs. 0,9 %; RR: 42,76; 95 %-KI: [5,99; 305,31]; p < 0,001).
  • Eine lang anhaltende Verringerung des pathologisch erhöhten Milzvolumens verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme beeinträchtigender Krankheitssymptome und Verbesserung der Lebensqualität ist patientenrelevant.
• Morbidität - Thromboembolische Ereignisse
  • Der Endpunkt „Thromboembolische Ereignisse“ wurde in der RESPONSE-Studie über den SMQ-Begriff „Embolische und thrombotische Ereignisse“ operationalisiert.
  • Zu Woche 32 lag zwischen den beiden Studienarmen hinsichtlich der thromboembolischen Ereignisse kein statistisch signifikanter Unterschied vor (RR: 0,17; 95 %-KI: [0,02; 1,37]; p = 0,120).
• Morbidität - Transformation der Erkrankung
  • Eine Transformation der Erkrankung lag vor, wenn ein Übergang in eine akute Leukämie oder Myelofibrose festgestellt wurde.
  • Im Ruxolitinib-Arm trat dieses Ereignis bei drei Patienten, im Vergleichsarm bei einem Patienten auf.
  • Der Unterschied zwischen beiden Studienarmen ist nicht statistisch signifikant (RR: 3,03; 95 %-KI: [0,32; 28,66]; p = 0,326).
• Morbidität - Gesundheitszustand (PGI-C)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mittels des patientenberichteten Fragebogens „Patients Global Impression of Change“ erhoben.
  • Dabei zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ruxolitinib.
  • Zu Woche 32 berichteten insgesamt 91,5 % der Patienten im Ruxolitinib-Arm einen verbesserten Gesundheitszustand (sehr viel besser oder viel besser oder wenig besser), gegenüber 35,9 % der Patienten im Vergleichsarm.
  • Eine Verschlechterung des Gesundheitszustands (wenig schlechter oder viel schlechter) wurde von 1,1 % (Ruxolitinib-Arm) beziehungsweise 18,5 % (Vergleichsarm) der Patienten berichtet.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Allgemeine Lebensqualität bzw. globaler Gesundheitszustand (EORTC-QLQ-C30)
  • Hinsichtlich der allgemeinen Lebensqualität bzw. des globalen Gesundheitszustands lag zum Erhebungszeitpunkt Woche 32 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ruxolitinib vor (RR: 3,53; 95 %-KI: [2,12; 5,88]; p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Dyspnoe
  • Eine Dyspnoe trat unter Behandlung mit Ruxolitinib statistisch signifikant häufiger auf als unter der zweckmäßigen Vergleichstherapie (10,0 % vs. 1,8 %; RR: 5,55; 95 %-KI: [1,26; 24,46]; p = 0,010).
  • Im Gegensatz dazu zeigten die Ergebnisse zum Symptom Dyspnoe, die mittels des Fragebogens EORTC-QLQ-C30 erhoben wurden, einen Vorteil von Ruxolitinib.
  • Die unterschiedlichen Effektrichtungen der Ergebnisse in den beiden Endpunktkategorien erschweren die Interpretation der Daten zu diesem Ereignis.
• Fazit
  • Vorteile von Ruxolitinib zeigten sich in der Endpunktkategorie Morbidität durch eine Verbesserung des allgemeinen Gesundheitszustands, durch eine Verringerung von Phlebotomien aufgrund einer verbesserten Hämatokrit-Kontrolle, durch die Reduktion des Milzvolumens verbunden mit einer Abnahme beeinträchtigender Krankheitssymptome, durch eine Verbesserung der Morbiditätsendpunkte Fatigue und Appetitlosigkeit sowie in der Endpunktkategorie Lebensqualität in Hinblick auf den globalen Gesundheitszustand und die körperliche Funktion.
  • Aufgrund der kurzen Studiendauer fehlen jedoch Langzeitdaten zu den für die Patienten relevanten thromboembolischen Ereignissen, zur kardiovaskulären und allgemeinen Mortalität sowie zu Nebenwirkungen.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, der Morbidität und Lebensqualität und der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Ruxolitinib jedoch keine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Heilung der Erkrankung, keine erhebliche Verlängerung der Lebensdauer, keine langfristige Freiheit von schweren Symptomen und keine weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als erheblicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.