Ruxolitinib (1) – Jakavi®

• Klinische Studien
  • Bei der COMFORT I-Studie handelt es sich um eine randomisierte, zweiarmige, verblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie.
  • COMFORT II ist eine randomisierte, zweiarmige, offene, (aktiv) kontrollierte Phase-III-Studie.
  • In den Prüfarmen wurde Ruxolitinib jeweils in Dosierungen zwischen 30 und 50 mg täglich gegeben.
  • Im Vergleichsarm der COMFORT II-Studie wurde die nach Ermessen des Prüfarztes beste verfügbare Therapie (Best Available Therapie, BAT) angewendet.

Erwachsene Patienten mit primärer Myelofibrose (PMF), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose (Post-PV-MF) oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET-MF)

• Für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopathische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ruxolitinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Es handelt sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung (Endpunkt „Morbidität“) erreicht wird.
• Mortalität
  • Der Endpunkt „Gesamtüberleben“ wurde in beiden Zulassungsstudien als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • Die Studien waren nicht dafür ausgelegt und die Patientenzahlen reichen nicht aus, Unterschiede im Gesamtüberleben zu zeigen.
  • Zum Zeitpunkt der Erhebung des primären Endpunkts liegt für keine der Studien ein statistisch signifikanter Gruppenunterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens vor.
  • Nach diesem Zeitpunkt war für alle Patienten der Vergleichsarme ein Wechsel zu Ruxolitinib möglich (Crossover).
  • Die hierzu vorgelegten Intention-To-Treat(ITT)-Auswertungen zeigen für die COMFORT I-Studie und zum Zeitpunkt der letzten Datenerhebung auch für die COMFORT II-Studie statistisch signifikante Ergebnisse zugunsten von Ruxolitinib, weisen jedoch aufgrund zahlreicher Limitationen (z.B. hohe Crossover-Rate zu Ruxolitinib, hohe Lost-to-Follow-Up-Rate, unklare Zensierung) bei geringer statistischer Aussagekraft ein hohes Verzerrungspotential auf.
  • Auch die im Rahmen des Anhörungsverfahrens vom Unternehmer eingereichten zusätzlichen Auswertungen zum Gesamtüberleben (Sirulnik et al. 2013) führten nicht zu einer Unterstützung der Aussagekraft der Ergebnisse zum Gesamtüberleben.
  • Es liegen daher für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ keine aussagekräftigen Daten zur Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens vor.
• Morbidität - Abnahme des Milzvolumens und der Krankheitssymptome
  • Das mediane Ausgangs-Milzvolumen betrug studien- und gruppenübergreifend in etwa 2500 ml.
  • In beiden Studien kam es in den Ruxolitinib-Gruppen zu einer vergleichbaren Abnahme des Milzvolumens um median in etwa 30 %.
  • Es erreichten 41,9 % (COMFORT I, nach 24 Wochen) bzw. 28,5 % (COMFORT II, nach 48 Wochen) der ITT-Ruxolitinib-Patienten eine Abnahme des Milzvolumens um mindestens 35 % („Responder“).
  • Daneben wurde in der COMFORT I-Studie die Krankheitssymptomatik für sieben Einzelsymptome „Nachtschweiß/Hitzegefühl“, „Juckreiz“, „Oberbauchbeschwerden“, „Schmerzen unter den Rippen“, „Völlegefühl (vorzeitige Sättigung)“, „Knochen- und Muskelschmerzen“ und „Inaktivität“ mit dem Patientenfragebogen „Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, Version 2.0“ (MFSAF v2.0) erfasst und einzeln ausgewertet, sowie – ohne das Symptom „Inaktivität“ – zu einem Gesamtwert zusammengefasst (Total-Symptom-Score, TSS).
  • Es wurde eine jeweils statistisch signifikante Verringerung der Einzelsymptom-Werte des MFSAF v2.0 und des TSS-Gesamtwerts gezeigt.
  • Beide Erhebungsinstrumente sind bislang nicht hinreichend validiert, weshalb die Aussagekraft der Daten, sowohl für den MFSAF v2.0 als auch für den TSS, nur eingeschränkt bewertbar ist.
  • Im Beschluss wurden dennoch die Ergebnisse des MFSAF v2.0 Erhebungsbogens aufgenommen, um mögliche Effekte auf die einzelnen Krankheitssymptome darzustellen.
  • Eine lang anhaltende Verringerung des pathologisch erhöhten Milzvolumens verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme beeinträchtigender Krankheitssymptome ist patientenrelevant.
  • In Betrachtung des Endpunktes „Morbidität“ wertet der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Ruxolitinib als gering.
  • Es handelt sich um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine mit einer klinisch relevanten Abnahme des Milzvolumens einhergehende Verringerung der nicht schwerwiegenden Symptome der Erkrankung „Nachtschweiß/Hitzegefühl“, „Juckreiz“, „Oberbauchbeschwerden“, „Schmerzen unter den Rippen“, „Völlegefühl (vorzeitige Sättigung)“, „Knochen- und Muskelschmerzen“ und „Inaktivität“ erreicht wird.
• Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität liegen für beide Studien Daten des onkologiespezifischen, krankheitsübergreifenden Patientenfragebogens EORTC QLQ-C30 vor.
  • Es liegen jeweils Auswertungen für die Subskala „Gesamtgesundheitszustand/-Lebensqualität (Global Health/Quality of Life Status)“ vor, sowie für einige studienübergreifend unterschiedliche Subskalen.
  • Außer für die Fatigue-Subskala (siehe Morbidität) liegen keine Daten zur Validität der Subskalen vor.
  • Aus den mittels des EORTC QLQ-C30-Fragebogens erhobenen Daten lassen sich daher, sowie aufgrund der geringen Rücklaufquote der Erhebungsbögen (COMFORT II) und der Imbalancen zwischen den Studienarmen (COMFORT I, II) valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens für den Endpunkt „Lebensqualität“ nicht ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Ruxolitinib stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber.
  • Der Anteil an Patienten, bei denen mindestens ein unerwünschtes Ereignis auftrat, war studien- und gruppenübergreifend vergleichbar.
  • Auch für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und für Studienabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse waren die Anteile vergleichbar.
  • Die Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency, EMA) beschreibt die folgenden Nebenwirkungen als von besonderem Interesse für Ruxolitinib: myelosuppressive Nebenwirkungen, insbesondere Thrombozytopenien und Anämien, und resultierende Komplikationen, insbesondere Infektionen und Blutungen.
  • Diese Ereignisse sind ihrer Art nach auch für die unbehandelte Erkrankung typisch, treten jedoch unter Ruxolitinib häufiger auf.
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft.
  • Insbesondere auch unter Berücksichtigung der vorliegenden Schwere der Erkrankung sowie der mangelnden Therapieoptionen führen diese bedeutenden Nebenwirkungen in der Bewertung des G-BA nicht zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.