Ruxolitinib (2) – Jakavi®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ruxolitinib wurden vom pharmazeutischen Unternehmer die Studien COMFORT-I und COMFORT-II vorgelegt.
  • In die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie COMFORT-I wurden insgesamt 309 Patienten (155 im Ruxolitinib-Arm und 154 Patienten im Placebo-Arm) mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose eingeschlossen.
  • In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie COMFORT-II wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von fachinformationskonform verwendetem Ruxolitinib (146 Patienten) gegenüber einer best-verfügbaren Therapie nach Wahl des Arztes (Best-Available-Therapy; 73 Patienten) verglichen.

Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopatische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose

• Mortalität - Gesamtüberleben
  • In der COMFORT-I-Studie wurde das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt zu den a priori festgelegten Zeitpunkten nach einer Behandlungsdauer von mindestens 24 Wochen (Primäranalyse) beziehungsweise mindestens 144 Wochen (3-Jahresauswertung) erfasst.
  • Dabei zeigte sich für beide Analysen ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil von Ruxolitinib mit BSC gegenüber BSC (Primäranalyse: HR 0,67 [95%-KI: 0,30; 1,50]; 3-Jahresauswertung: HR 0,69 [95%-KI: 0,46; 1,03]).
  • Ein statistisch signifikanter Vorteil von Ruxolitinib ergab sich zu den post hoc festgelegten Interimsanalysen im März 2011 (HR 0,50 [95%-KI: 0,25; 0,98], p= 0,040) und im April 2013 (HR 0,67 [95%-KI: 0,45; 1,00], p = 0,047).
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergab sich weder in der Primäranalyse noch in der geplanten 3-Jahres-Auswertung ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Ruxolitinib hinsichtlich der Senkung des Mortalitätsrisikos.
  • Die Ergebnisse aus ergänzenden Analysen der Datenschnitte vom 01.03.2011 und vom 05.04.2013 zeigen allerdings (p = 0,040 bzw. p = 0,047) signifikante Ergebnisse zugunsten von Ruxolitinib.
  • Aufgrund des hohen Anteils an Therapiewechslern wird ein Überlebensvorteil durch Ruxolitinib möglicherweise eher unterschätzt, da die Auswirkungen der Ruxolitinib-Therapie aufgrund der Auswertungsmethodik auch in den Vergleichsarm der Studie eingehen.
  • Dennoch ergibt sich hinsichtlich der Ergebnisse zum Gesamtüberleben aufgrund der nicht konsistenten Signifikanz zu unterschiedlichen Auswertezeitpunkten eine erhebliche Unsicherheit.
  • Die a priori festgelegten und daher aussagekräftigeren Analysen zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Leukämiefreies Überleben
  • Der Endpunkt „leukämiefreies Überleben“ ist ein kombinierter Endpunkt, der sich aus Endpunktkomponenten aus den Bereichen Mortalität und Morbidität (leukämische Transformation) zusammensetzt.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität wird dieser Endpunkt als nicht validiertes Surrogat bewertet.
  • Aufgrund der Zusammensetzung und der fehlenden Darstellung der Ergebnisse der Einzelkomponenten dieses Endpunkts ist dessen Patientenrelevanz fraglich und eine Berücksichtigung bei der Bewertung des Zusatznutzens von Ruxolitinib ist nicht angezeigt.
  • Für die patientenrelevante Morbiditätskomponente „leukämische Transformation“ ergeben sich darüber hinaus -ebenso wie für den kombinierten Endpunkt- keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in der COMFORT-I-Studie.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen Daten des onkologiespezifischen, krankheitsübergreifenden Patientenfragebogens EORTC QLQ-C30 vor.
  • Aufgrund von Imbalancen zwischen den Studienarmen (Differenz zwischen Interventionsarm und Kontrollarm ca. 20% hinsichtlich der berücksichtigten Fragebögen) lassen sich ausgehend von der im Dossier dargestellten Auswertungsmethode (ohne Ersetzungsstrategie) keine validen Aussagen zur Lebensqualität ableiten.
  • Die im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens nachgereichte LOCF-Analyse (last observation carried forward) trägt diesem Umstand Rechnung und kann für die Bewertung herangezogen werden.
  • Daraus ergibt sich für die Skala zum globalen Gesundheitsstatus und für alle Funktionsskalen, mit Ausnahme der kognitiven Funktion, ein statistisch signifikanter und relevanter Unterschied zugunsten von Ruxolitinib.
  • Die Vorteile bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität unterstützen die Ergebnisse zugunsten von Ruxolitinib bei den Morbiditätsendpunkten.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Ruxolitinib stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber.
  • Der Anteil an Patienten, bei denen unerwünschte Ereignisse auftraten, war gruppenübergreifend vergleichbar.
  • Auch für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und für Studienabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse waren die Anteile vergleichbar.
  • Insgesamt können die Ergebnisse zu den Gesamtraten jedoch nicht ausgewertet werden, da in großem Umfang auch Symptome der Grunderkrankung erfasst wurden und zwischen therapiebedingten unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, hervorgerufen durch die Grunderkrankung, nicht mit ausreichender Sicherheit differenziert werden kann.
  • Die Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency, EMA) beschreibt die folgenden Nebenwirkungen als von besonderem Interesse für Ruxolitinib: myelosuppressive Nebenwirkungen, insbesondere Thrombozytopenien und Anämien, und resultierende Komplikationen, insbesondere Infektionen und Blutungen.
  • Diese Ereignisse sind ihrer Art nach auch für die unbehandelte Erkrankung typisch, treten jedoch unter Ruxolitinib häufiger auf.
  • Darüber hinaus treten unter Ruxolitinib signifikant häufiger Erkrankungen des Nervensystems (nach system organ class) auf (36,8% vs. 23,8%).
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft.
  • Insbesondere auch unter Berücksichtigung der vorliegenden Schwere der Erkrankung sowie der mangelnden Therapieoptionen führen diese bedeutenden Nebenwirkungen in der Bewertung des G-BA nicht zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Ruxolitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, hinsichtlich der Endpunktkategorie Morbidität, unter Berücksichtigung der Ergebnisse zum Gesamtüberleben, unterstützt durch einen Vorteil bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ruxolitinib fest.