Regorafenib (3) – Stivarga®

• Klinische Studien
  • Die Studie CORRECT ist eine randomisierte Vergleichsstudie zur Untersuchung der Therapieeffekte von Regorafenib (505 Patienten) im Vergleich zu Placebo (255 Patienten) in der Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit zugelassenen Standardtherapien behandelt worden waren und deren Erkrankung während oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Standardtherapie fortgeschritten ist.
  • Die Studie CONCUR ist eine randomisierte Vergleichsstudie, in der ebenfalls Regorafenib (136 Patienten) mit Placebo (68 Patienten) verglichen wurde.

Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die eine vorangegangene Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-basierte Therapie, und, sofern ein kras-Wildtyp vorliegt, eine Anti-EGFR-basierte Therapie gehabt haben, oder für eine solche Therapie nicht infrage kommen

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Die Ergebnisse der CORRECT-Studie zeigen eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens für die Behandlung mit Regorafenib im Vergleich zu Best-Supportive-Care. Mit Datenschnitt vom 21.07.2011 lag das mediane Überleben in der Regorafenib-Gruppe bei 196 Tagen gegenüber 151 Tagen in der Best-Supportive-Care-Gruppe, womit eine Verlängerung des Überlebens um 45 Tage im Median erzielt worden ist (Hazard Ratio: 0,77 [0,64; 0,94], p-Wert = 0,011).
  • Dieses Ergebnis aus der CORRECT-Studie wird durch die Ergebnisse für die relevante Teilpopulation der CONCUR-Studie für sich gesehen nicht bestätigt, die keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben aufzeigen (183 Tage vs. 203 Tage im Median, Hazard Ratio: 0,68 [0,40; 1,18], p-Wert = 0,186).
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • In der CORRECT-Studie zeigte sich in dem Endpunkt „Progressionsfreies Überleben (PFS)“ für Regorafenib eine statistisch signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit im Vergleich zu Best-Supportive-Care (absolute Verlängerung: 7 Tage im Median, Hazard Ratio: 0,49 [0,42; 0,58], p < 0,001).
  • Für die relevante Teilpopulation der CONCUR-Studie zeigt sich für Regorafenib ebenso eine statistisch signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit im Vergleich zu Best-Supportive-Care (absolute Verlängerung: 5 Tage im Median, Hazard Ratio: 0,32 [0,18; 0,57], p < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in den Studien CORRECT und CONCUR über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
  • Symptomatik
  • Die vorliegenden Auswertungen zeigen anhand der entsprechenden Symptomskalen einen statistisch signifikanten Nachteil von Regorafenib gegenüber Best-Supportive-Care in den Effekten auf die Symptome Fatigue, Schmerz, Appetitverlust und Diarrhö.
  • Hinsichtlich der Beurteilung der Relevanz des statistisch signifikanten Unterschiedes wird der negative Effekt auf die Diarrhö als ein relevanter Effekt interpretiert. Für die Skalen Fatigue, Schmerz und Appetitverlust liegt das 95%-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz dagegen nicht vollständig oberhalb der verwendeten Irrelevanzschwelle, weshalb sich nicht ableiten lässt, dass der Effekt relevant ist.
  • Hinsichtlich der Effekte auf die Symptomatik wird insgesamt ein Nachteil für die Therapie mit Regorafenib gegenüber einer Best-Supportive-Care festgestellt.
• Lebensqualität
  • Die vorliegenden Auswertungen zeigen einen statistisch signifikanten Nachteil von Regorafenib gegenüber Best-Supportive-Care sowohl bei den Ergebnissen zum globalen Gesundheitsstatus, als auch bei den Ergebnissen zu den Skalen physische Funktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion.
  • Hinsichtlich der Beurteilung der Relevanz des statistisch signifikanten Unterschiedes wird der negative Effekt auf die Rollenfunktion und soziale Funktion als ein relevanter Effekt interpretiert. Für die Skalen globaler Gesundheitsstatus sowie physische, emotionale und kognitive Funktion liegt das 95%-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz dagegen nicht vollständig unterhalb der verwendeten Irrelevanzschwelle, weshalb sich nicht ableiten lässt, dass der Effekt relevant ist.
  • Hinsichtlich der Effekte auf die Lebensqualität wird insgesamt ein Nachteil für die Therapie mit Regorafenib gegenüber einer Best-Supportive-Care festgestellt.
• Nebenwirkungen
  • Schwere unerwünschte Ereignisse mit CTCAE-Grad ≥ 3 traten in der CORRECT-Studie bei deutlich mehr Patienten in der Regorafenib-Gruppe im Vergleich zur Best-Supportive-Care-Gruppe auf (78,0 vs. 49,0 %). Dabei ist dieser Unterschied maßgeblich bedingt durch einzelne, schwere unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 nach CTCAE, die unter Regorafenib signifikant häufiger auftraten - zu diesen zählen Hand-Fuß-Syndrom (16,6 vs. 0,4 %), Fatigue (15,0 vs. 8,3 %), Diarrhoe (8,2 vs. 2,0 %) und Exanthem (5,8 vs. 0,4 %).
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu Nebenwirkungen ist ein bedeutsamer Nachteil für die Behandlung mit Regorafenib festzustellen, dadurch dass deutlich mehr Patienten von schweren unerwünschten Ereignissen unter Regorafenib im Vergleich zu Best-Supportive-Care betroffen sind.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Nutzenbewertung von Regorafenib nach Fristablauf liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Die vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität zeigen eine relevante Verlängerung der Überlebensdauer auf, der ein bedeutsamer Nachteil bei den Nebenwirkungen gegenüber steht, bei zugleich negativen Effekten von Regorafenib auf die Lebensqualität und auf die krankheitsbedingte Symptomatik.
  • Der positive Effekt von Regorafenib auf die Überlebensdauer basiert auf den vorliegenden Ergebnissen der Studie CORRECT, in der bei den mit Regorafenib behandelten Patienten im Vergleich zu einer Best-Supportive-Care ein Überlebensvorteil erzielt wurde, der im Median 45 Tage (1.Datenschnitt) bzw. 42 Tage (2. Datenschnitt) betrug. Dieser Effekt wird durch die Ergebnisse für die relevante Teilpopulation aus der Studie CONCUR für sich gesehen nicht bestätigt.
  • Der positive relevante Effekt auf die Überlebensdauer steht in der Gesamtbewertung negativen relevanten Effekten zu den weiteren patientenrelevanten Endpunkten krankheitsbedingte Symptomatik, Lebensqualität sowie Nebenwirkungen gegenüber. Diese positiven und negativen Effekte hat der G-BA unter Berücksichtigung des weit fortgeschrittenen Krankheitsstadiums in einer Abwägungsentscheidung gewichtet.
  • Unter Berücksichtigung der Stellungnahmen von medizinischen Sachverständigen sowie des hier vorliegenden Krankheitsstadiums gelangt der G-BA bei dieser Abwägungsentscheidung zum Ergebnis, dass die patientenrelevanten negativen Effekte des neuen Wirkstoffs derart schwer wiegen, dass der Vorteil hinsichtlich der erzielten geringen Verlängerung der Überlebensdauer in der Gesamtbewertung nicht überwiegt.
  • Im Ergebnis wird nach der erneuten Nutzenbewertung nach Fristablauf festgestellt, dass für Regorafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind, ein Zusatznutzen nicht belegt ist.