Regorafenib (1) – Stivarga®

• Klinische Studien
  • Bei der CORRECT-Studie handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie, in der Regorafenib gegenüber Placebo verglichen worden ist.

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die eine vorangegangene Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-basierte Therapie, und, sofern ein kras-Wildtyp vorliegt, eine Anti-EGFR-basierte Therapie gehabt haben, oder für eine solche Therapie nicht infrage kommen

• Für Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Regorafenib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Aus diesen Gründen wird die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) für die Gesamtaussage zum Zusatznutzen als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit Regorafenib zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Best-Supportive-Care.
  • Mit Datenschnitt vom 21. Juli 2011 lag das mediane Überleben in der Regorafenib-Gruppe bei 196 Tagen gegenüber 151 Tagen in der Best-Supportive-Care-Gruppe, womit eine Verlängerung des Überlebens um 45 Tage im Median erzielt worden ist (HR: 0,77, KI: 0,64; 0,94, p-Wert = 0,011).
  • Dieses Ergebnis stimmt mit dem nachfolgenden Datenschnitt vom 13. November 2011 überein (medianes Überleben 194 Tage vs. 152 Tage; absolute Differenz: 42 Tage).
  • Unter Berücksichtigung der hier vorliegenden fortgeschrittenen Therapiesituation, in der die derzeit verfügbaren Standardtherapien ausgeschöpft worden sind und keine weiteren Behandlungsoptionen mit nachgewiesener Verlängerung des Überlebens zur Verfügung stehen, wird dies als eine relevante Verlängerung des Überlebens gewertet.
• Morbidität
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Morbidität liegen keine bewertbaren Endpunkte vor.
  • Progressionsfreies Überleben
  • Der Endpunkt "Progressionsfreies Überleben (PFS)" zeigt für die Regorafenib-Gruppe eine statistisch signifikant verlängerte progressionsfreie Überlebenszeit von 7 Tagen im Median gegenüber der Best-Supportive-Care-Gruppe.
  • Aus diesen Gründen wird der Endpunkt "Progressionsfreies Überleben" zwar abgebildet, jedoch in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen, da die Gesamtaussage zum Zusatznutzen hiervon unberührt bleibt.
  • Objektive Tumoransprechrate (ORR) und assoziierte Endpunkte
  • Die Endpunkte "Objektive Tumoransprechrate (ORR)" sowie die assoziierten Endpunkte "Krankheitskontrollrate (DCR)" und "Dauer der Tumorstabilisierung" werden in die vorliegende Bewertung nicht eingeschlossen, da keine patientenrelevante Operationalisierung eingesetzt wurde und die Erhebung dieses Endpunkts ausschließlich mittels bildgebender Verfahren erfolgte.
• Lebensqualität
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität sind die vorgelegten Daten nicht ausreichend.
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der CORRECT-Studie mittels der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EQ-5D erhoben.
  • Bei den im Dossier vorgelegten Daten waren zum Ende der Behandlung nur für einen Teil der Patienten entsprechende Daten vorhanden. Der Ausfall in der Rücklaufquote der Fragebögen konnte dabei nicht überwiegend mit dem Versterben der Patienten erklärt werden.
  • Aufgrund der limitierten Aussagekraft der vorgelegten Daten zur Lebensqualität wird dieser Endpunkt in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Nebenwirkungen
  • In der CORRECT-Studie hat nahezu jeder Patient mindestens ein unerwünschtes Ereignis erfahren, sowohl in der Regorafenib- (100 %) als auch in der Best-Supportive-Care-Gruppe (97,0 %).
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten in der Studie ohne statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen auf (43,8 % bzw. 39,5 %).
  • Hinsichtlich der in der Studie beobachteten schweren unerwünschten Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) waren die mit Regorafenib behandelten Patienten statistisch signifikant häufiger von schweren unerwünschten Ereignissen mit einem CTCAE-Grad ≥ 3 betroffen: 78,0 % in der Regorafenib-Gruppe vs. 49,0 % in der Best-Supportive-Care-Gruppe.
  • Dabei ist der festgestellte Unterschied maßgeblich bedingt durch einzelne, schwere unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 nach CTCAE, die unter Regorafenib signifikant häufiger auftraten (Gruppenunterschied ≥ 5 %) – zu diesen zählen Hand-Fuß-Syndrom (16,6 % vs. 0,4 %), Diarrhoe (8,2 % vs. 2,0 %), Exanthem (5,8 % vs. 0,4 %), Fatigue (15,0 % vs. 8,3 %) und Hypertonie (7,6 % vs. 0,8 %).
  • Der Anteil der Patienten mit schweren unerwünschten Ereignissen der CTCAE-Grade 4 und 5 war nicht statistisch signifikant unterschiedlich.
  • Der Anteil der Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Therapie abgebrochen haben, lag in der Regorafenib-Gruppe bei 17,6 % und in der Best-Supportive-Care-Gruppe bei 12,6 %. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant unterschiedlich.
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu Nebenwirkungen treten schwere unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 nach CTCAE signifikant häufiger unter Regorafenib auf.
• Gesamtbewertung
  • In Anbetracht des Ergebnisses zur Mortalität liegt ein Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben vor, der eine relevante Verlängerung der Überlebensdauer aufzeigt. Gleichzeitig traten schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad = 3) auf.
  • Für weitere patientenrelevante Endpunkte in der vorliegenden Indikation, wie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität oder zur krankheitsbedingten Symptomatik, liegen keine geeigneten Daten vor, die berücksichtigt werden können.
  • In der Gesamtbewertung wird eine moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens und damit ein geringer Zusatznutzen von Regorafenib gegenüber Best-Supportive-Care festgestellt.