Ponatinib (2) – Iclusig®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie PACE handelt es sich um eine einarmige, multizentrische, offene Phase II Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL), die entweder resistent oder intolerant (R/I) gegenüber einer bisherigen Therapie mit Dasatinib oder Nilotinib waren oder eine T315l-Mutation infolge einer TKI-Therapie entwickelt hatten.
  • Bei der Studie OPTIC handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ponatinib in drei verschiedenen Anfangsdosen (15 mg, 30 mg und 45 mg) bei Patienten mit CP-CML, die mindestens zwei vorangegangene TKI-Therapien erhalten hatten und eine Resistenz gegenüber der Behandlung aufwiesen oder eine dokumentierte T315l-Mutation in der Krankengeschichte unabhängig von Art und Anzahl der TKI-Vortherapie aufwiesen.

Erwachsene Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt

• Mortalität
  • Im Zeitraum zwischen der ersten Dosis Ponatinib und dem Ende der PACE-Studie waren in der CP-CML 22,1 % (R/I-Kohorte: 20,2 %; T315I-Kohorte: 28,1 %), in der AP-CML 47,0 % (R/I-Kohorte: 46,2 %; T315I-Kohorte: 50,0 %) und in der BK-CML 87,1 % (R/I-Kohorte: 84,2 %; T315I-Kohorte: 91,7 %) der Patienten verstorben.
  • Bis zum Zeitpunkt der Analyse wurde weder für die CP-CML Patienten mit R/I noch für die CP-CML-Patienten mit T315l-Mutation das mediane Überleben erreicht. Bei den AP-CML Patienten lag der Median des OS bei 241,3 Wochen (R/I-Kohorte: 241,3 Wochen; T315I-Kohorte: 263,9 Wochen) und bei den Patienten mit BK-CML bei 29,9 Wochen (R/I-Kohorte: 26,6 Wochen; T315I-Kohorte: 29,9 Wochen).
  • In der Studie OPTIC verstarben zwischen der ersten Dosis bis zum Datenschnitt der Interimsanalyse 5 der 94 Patienten mit CP-CML (5,3 %) in der Dosiskohorte mit 45 mg Ponatinib pro Tag.
  • Die Dauer des Follow-up der CP-CML Patienten zum vorgelegten Datenschnitt in der OPTIC-Studie ist deutlich kürzer als die Dauer des Follow-up der CP-CML Patienten in der PACE-Studie. Die Daten der OPTIC-Studie liefern aufgrund der geringeren Follow-up Dauer und der kleinen Studienpopulation keine zusätzlichen Informationen über die Daten der PACE Studie hinaus.
  • Da keine vergleichenden Daten vorliegen, lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen.
• Morbidität
  • Im Dossier ist das gute molekulare Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) berichtet.
  • In der Studie PACE erreichten über den gesamten Studienzeitraum 108 von 267 Patienten (40,4 %) mit CP-CML ein MMR. Bei getrennter Betrachtung der R/I- und der T315I-Kohorten mit CP-CML erreichten 71 von 203 Patienten (35,0 %) in der R/I-Kohorte und 37 von 64 Patienten (57,8 %) in der T315I-Kohorte ein MMR.
  • In der AP-CML erreichten 18 von 83 Patienten (21,7 %) ein MMR, darunter 12 von 65 Patienten mit R/I (18,5 %) und 6 von 18 Patienten mit T315I-Mutation (33,3 %). In der BK-CML erreichten 8 von 62 Patienten (12,9 %) ein MMR, darunter 7 von 38 Patienten mit R/I (18,4 %) und 1 von 24 Patienten mit T315I-Mutation (4,2 %).
  • Dennoch handelt es sich bei MMR um einen Laborparameter, der keine unmittelbar spürbare Symptomatik für die Patienten abbildet. Zudem liegt eine Validierung des MMR als Surrogatparameter für einen patientenrelevanten Endpunkt nicht vor. Der Endpunkt MMR wird weder als ein unmittelbar patientenrelevanter Endpunkt noch als ein validierter Surrogatendpunkt bewertet und somit für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen.
  • Für die Studie OPTIC liegen zum MMR keine verwertbaren Daten vor, da lediglich das Erreichen eines MMR ab Monat 3 und dann alle weitere drei Monate bis Monat 36 dokumentiert wurde.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der PACE-Studie wurde die Lebensqualität nicht erhoben. Somit liegen zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität für Ponatinib aus der PACE-Studie keine Daten vor.
  • In der Studie OPTIC wurde die Lebensqualität mittels des Fragebogens FACT-Leu für die Patienten mit CP-CML erhoben. Ergebnisse wurden im Rahmen der vorliegenden Interimsanalyse der Studie im Stellungnahmeverfahren berichtet. Hierbei handelt es sich lediglich um deskriptive Auswertungen. Für die Nutzenbewertung geeignete statistische Analysen liegen nicht vor. Weiterhin wurde keine MID angegeben, so dass keine Aussagen zur klinischen Relevanz der Veränderung möglich sind. Die Daten werden somit als nicht bewertbar eingestuft.
• Nebenwirkungen
  • Alle Patienten mit CML in der Studie PACE erlebten mindestens ein UE.
  • Bei 171 von 270 der Patienten (63,3 %) mit CP-CML, bei 59 von 85 der Patienten (69,4 %) mit AP-CML und bei 53 von 62 Patienten (85,5 %) mit BK-CML trat mindestens ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) auf.
  • Am häufigsten traten bei der CP-CML Pankreatitis (7,0 %), Vorhofflimmern (5,6 %) und Pneumonie (5,6 %), bei der AP-CML Progression (12,9 %), Pneumonie (10,6 %) und Pyrexie (9,4 %) und bei der BK-CML Progression (29,0 %), Pneumonie (12,9 %) und Anämie (8,1 %) auf.
  • Bei 239 von 270 der Patienten (88,5 %) mit CP-CML, bei 78 von 85 der Patienten (91,8 %) mit AP-CML und bei 58 von 62 Patienten (93,5 %) mit BK-CML trat mindestens ein schweres UE mit CTCAE-Grad ≥ 3 auf.
  • Die häufigsten UE mit einem Schweregrad ≥ 3 in der CP-CML-Population waren Thrombozytopenie (35,2 %), Neutropenie (16,7 %) und Hypertonie (13,7 %), in der AP-CML-Population und in der BK-CML-Population Thrombozytopenie (43,5 % in der AP-CML-Population und 35,5 % in der BK-CML-Population), Neutropenie (36,5 % in der AP-CML-Population und 29,0 % in der BK-CML-Population) und Anämie (22,4 % in der AP-CML-Population und 32,2 % in der BK-CML-Population).
  • Ein UE führte bei 21,1 % der Patienten mit CP-CML, bei 11,8 % der Patienten mit AP-CML und 14,5 % der Patienten mit BK-CML zu einem Abbruch der Studienmedikation.
  • Die häufigsten UE von besonderem Interesse in der CP-, AP- und BK-CML-Population waren Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (in der CP-CML-Population 82,6 %; in der AP-CML-Population 80,0 %; in der BK-CML-Population 69,4 %), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (in der CP-CML-Population 63,3 %; in der AP-CML-Population 76,5 %; in der BK-CML-Population 56,5 %) und Myelosuppression (in der CP-CML-Population 54,8 %; in der AP-CML-Population 70,6 %; in der BK-CML-Population 67,7 %).
  • Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse der Studie OPTIC trat bei 30,9 % der Patienten mindestens ein SUE auf.
  • Ein UE führte bei 13,8 % der Patienten zu einem Abbruch der Studienmedikation.
  • Die Dauer der Ponatinib-Exposition der CP-CML Patienten zum vorgelegten Datenschnitt in der OPTIC-Studie ist deutlich kürzer als die Dauer der Ponatinib-Exposition der CP-CML Patienten in der PACE-Studie. Die Daten der OPTIC Studie liefern aufgrund der geringeren Expositionsdauer und der kleinen Studienpopulation keine zusätzlichen Informationen über die Daten der PACE Studie hinaus.
  • Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse können aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe nicht getroffen werden.