Ponatinib (1) – Iclusig®

• Klinische Studien
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie AP24534-10-201 und der die Zulassung unterstützenden Phase-I-Dosisfindungsstudie AP24534-07-101 vor.
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Ponatinib wird die Studie AP24534-10-201 zugrunde gelegt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Phase-II-Studie.

a) Erwachsene Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML)

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Ponatinib wie folgt bewertet: Für erwachsene Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ponatinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant sind in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation der kurze Follow-Up-Zeitraum von 9,9 Monaten, die fehlende Kontrollgruppe in der Studie und der methodisch inadäquate, im Dossier vorgelegte historische Vergleich.
• Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien „gering“, „beträchtlich“ oder „erheblich“ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
• Mortalität
  • Bis zum Datenschnitt vom 27. April 2012 wurde das mediane Gesamtüberleben in der CP-CML und in der AP-CML nicht erreicht. In der BK-CML betrug das mediane Gesamtüberleben 29,9 Wochen.
  • Die Überlebensrate nach 12 Monaten betrug für die CP-CML 93,5 % (R/I-Kohorte: 94,4 %; T315I-Kohorte: 90,2 %), für die AP-CML 82,2 % (R/I-Kohorte: 83,9 %; T315I-Kohorte: 72,2 %) und für die BK-CML 29,5 % (R/I-Kohorte: 35,1 %; T315I-Kohorte: 16,0 %).
  • Eine Kontrollgruppe liegt nicht vor. Zudem ist der historische Vergleich methodisch inadäquat. Die wissenschaftliche Datengrundlage lässt daher eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Ponatinib unter dem Gesichtspunkt der Mortalität nicht zu.
• Morbidität - Hämatologisches Ansprechen (Haematologic Response, HR)
  • Die Rate des guten hämatologischen Ansprechens (MaHR) ist der primäre Endpunkt für die Patienten in den fortgeschrittenen Phasen der CML (AP-CML und BK-CML) und ist definiert als Anteil der Patienten, die ein komplettes hämatologisches Ansprechen (Complete Haematologic Response, CHR) oder keine nachweisbaren Zeichen einer Leukämie (No Evidence of Leukemia, NEL) nach Studienbeginn erreichten und bei einer erneuten Bewertung der Ansprechrate 28 Tage nach der ersten Bewertung weiterhin CHR- oder NEL-Kriterien erfüllten.
  • Insgesamt 48 von 83 Patienten in der AP-CML (57,8 %) erreichten ein MaHR. Bei getrennter Betrachtung der R/I- und T315I-Kohorten waren dies jeweils 39 von 65 Patienten (60,0 %) und 9 von 18 Patienten (50 %).
  • In der BK-CML erreichten insgesamt 19 von 62 Patienten (30,6 %) ein MaHR. Bei getrennter Betrachtung der R/I- und T315I-Kohorten waren dies jeweils 12 von 38 Patienten (31,6 %) bzw. 7 von 24 Patienten (29,2 %).
  • Insbesondere aufgrund des methodisch inadäquaten historischen Vergleichs aber auch der fehlenden Kontrollgruppe ist eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht möglich.
• Morbidität - Zytogenetisches Ansprechen (Cytogenetic Response, CyR)
  • Für die Patienten in der chronischen Phase der CML ist der primäre Endpunkt der Studie das gute zytogenetische Ansprechen (Major Cytogenetic Response, MCyR). Das MCyR ist definiert als Anteil der Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten und die während des Beobachtungszeitraums ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (Complete Cytogenetic Response, CCyR) oder ein partielles zytogenetisches Ansprechen (Partial Cytogenetic Response, PCyR) nach Studienbeginn erreichten.
  • 144 der 267 Patienten (53,9 %) in der CP-CML erreichten ein MCyR unter Ponatinib, darunter 118 (44,2 %) ein CCyR. Bei getrennter Betrachtung der R/I- und T315I-Kohorten erreichten 99 von 203 Patienten (48,8 %) in der R/I-Kohorte ein MCyR, darunter 76 (37,4 %) Patienten ein CCyR; in der T315I-Kohorte erreichten 45 von 64 Patienten (70,3 %) ein MCyR, darunter 42 (65,6 %) ein CCyR.
  • Insbesondere aufgrund des methodisch inadäquaten historischen Vergleichs aber auch der fehlenden Kontrollgruppe ist eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht möglich.
• Morbidität - Molekulares Ansprechen (Molecular Response, MR)
  • Im Dossier ist das gute molekulare Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) berichtet, definiert als Anteil der Patienten, die mindestens einmal nach Studienbeginn die Kriterien eines MMR (Verhältnis von ≤ 0,1 % von BCR-ABL zu ABL-Transkripten auf der Internationalen Skala) erfüllten.
  • Insgesamt 79 von 267 Patienten (29,6 %) in der CP-CML erreichten ein MMR. Bei getrennter Betrachtung der R/I- und T315I-Kohorten erreichten 47 von 203 Patienten (23,2 %) in der R/I-Kohorte ein MMR; in der T315I-Kohorte erreichten 32 von 64 Patienten (50 %) ein MMR.
  • Insbesondere aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe ist eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht möglich.
• Lebensqualität
  • In der Studie AP24534-10-201 wurde die Lebensqualität nicht erhoben. Somit liegen zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität für Ponatinib keine Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • Insgesamt zeigten 99,3 % der 417 CML-Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis.
  • In der CP-CML kam es bei 99,3 % der Patienten zu mindestens einem UE. Am häufigsten traten in der CP-CML Thrombozytopenie (42,2 %), Hautausschlag (40,7 %) und abdominale Schmerzen (38,1 %) auf.
  • In der AP-CML kam es bei 98,8 % der Patienten zu mindestens einem UE. Die am häufigsten auftretenden UE waren Thrombozytopenie (47,1 %), Neutropenie (31,8 %) und abdominale Schmerzen (30,6 %).
  • In der BK-CML hatten alle Patienten mindestens ein UE, darunter am häufigsten Hautausschlag (33,9 %), Thrombozytopenie (33,9 %) und Neutropenie (33,9 %).
  • Bei 204 von 417 Patienten mit CML (48,9 %) kam es zu mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SUE).
  • Die häufigsten UE mit einem Schweregrad ≥ 3 in der der CP-CML-Population waren Thrombozytopenie (33 %), Neutropenie (15,7 %) und erhöhte Lipasewerte (11,2 %).
  • Insgesamt 49 CML-Patienten (11,8 %) brachen die Behandlung mit Ponatinib aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.
  • Valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse können jedoch auf der Grundlage der vorliegenden Daten aufgrund fehlender Langzeitdaten sowie der Limitation der fehlenden Kontrollgruppe nicht getroffen werden.

Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ ALL) mit T315I-Mutation

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Ponatinib wie folgt bewertet: Für erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ponatinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant sind in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation der kurze Follow-Up-Zeitraum von 9,9 Monaten, die geringen Fallzahlen, die fehlende Kontrollgruppe in der Studie und der methodisch inadäquate, im Dossier vorgelegte historische Vergleich.
• Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien „gering“, „beträchtlich“ oder „erheblich“ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
• Mortalität
  • Bis zum Datenschnitt vom 27. April 2012 betrug das mediane Gesamtüberleben 39,3 Wochen in der Ph+ ALL-Population.
  • Die Überlebensrate nach 12 Monaten betrug 42,3 % (50,0 % in der R/I-Kohorte; 39,0 % in der T315I-Kohorte).
  • Eine Kontrollgruppe liegt nicht vor. Zudem ist der historische Vergleich methodisch inadäquat. Die wissenschaftliche Datengrundlage lässt daher eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Ponatinib unter dem Gesichtspunkt der Mortalität nicht zu.
• Morbidität - Hämatologisches Ansprechen (Haematologic Response, HR)
  • Der primäre Endpunkt für Patienten mit Ph+ ALL ist MaHR. Insgesamt 13 der 32 Patienten (40,6 %) erreichten ein MaHR. Bei getrennter Betrachtung der R/I- und T315I-Kohorten waren dies jeweils 5 von 10 Patienten (50,0 %) und 8 von 22 Patienten (36,4 %).
  • Insbesondere aufgrund des methodisch inadäquaten historischen Vergleichs, der geringen Fallzahlen aber auch wegen der fehlenden Kontrollgruppe kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens abgeleitet werden.
• Morbidität - Zytogenetisches Ansprechen (Cytogenetic Response, CyR)
  • Für die Patienten mit Ph+ ALL liegen Angaben zum Endpunkt MCyR vor. 15 der 32 Ph+ ALL Patienten (46,9 %) erreichten ein MCyR (6 Patienten in der R/I-Kohorte und 9 Patienten in der T315I-Kohorte), darunter 12 (37,5 %) ein CCyR.
  • Insbesondere aufgrund des methodisch inadäquaten historischen Vergleichs, der geringen Fallzahlen, aber auch wegen der fehlenden Kontrollgruppe ist eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht möglich.
• Morbidität - Molekulares Ansprechen (Molecular Response, MR)
  • Insgesamt 3 von 32 Ph+ ALL Patienten (9,4 %) erreichten ein MMR. Dies entspricht 2 Patienten (20 %) in der R/I-Kohorte und 1 Patient (4,5 %) in der T315I-Kohorte.
  • Insbesondere aufgrund der geringen Fallzahlen aber auch wegen der fehlenden Kontrollgruppe kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens abgeleitet werden.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • In der Indikation Ph+ ALL entsprach die Definition der Progression derjenigen der BK-CML.
  • Aufgrund der bereits genannten Limitationen kann auf der Grundlage des Endpunktes PFS keine Aussage zur Quantifizierung des patientenrelevanten Zusatznutzens getroffen werden.
• Lebensqualität
  • In der Studie AP24534-10-201 wurde die Lebensqualität nicht erhoben. Somit liegen zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität für Ponatinib keine Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • In der Ph+ ALL-Population kam es bei allen Patienten zu mindestens einem unerwünschten Ereignis. Am häufigsten traten Obstipation (46,9 %), abdominale Schmerzen (31,3 %) und Fatigue (25 %) auf.
  • Bei 23 Patienten (71,9 %) kam es zu mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis. Am häufigsten traten febrile Neutropenie (21,9 %), neoplastische Progression (12,5 %) und Sepsis (9,4 %) auf.
  • Die häufigsten UE mit einem Schweregrad ≥ 3 waren febrile Neutropenie (25 %), Neutropenie (21,9 %) und Anämie (18,8 %).
  • Insgesamt ein ALL-Patient (3,1 %) brach die Behandlung mit Ponatinib aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.
  • Valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse können jedoch auf der Grundlage der vorliegenden Daten aufgrund fehlender Langzeitdaten sowie der Limitation der fehlenden Kontrollgruppe nicht getroffen werden.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA ausgehend von der Zulassung und den in der vorgenannten Studie beobachteten erwünschten und unerwünschten Wirkungen, sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen, der mündlichen Anhörung als auch unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung, zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.