Pomalidomid (2) – Imnovid®

• Klinische Studien
  • In dieser randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Phase-III-Studie wurden 455 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, einer Interventionsgruppe, in der Pomalidomid zusammen mit niedrigdosiertem Dexamethason gegeben wurde oder einer Kontrollgruppe, in der hochdosiertes Dexamethason verabreicht wurde, im Verhältnis 2:1 zugeteilt.

a) Patienten, für die Dexamethason (hochdosiert) die patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes darstellt

• Mortalität - Gesamtüberleben
  • In der Studie CC-4047-MM-003 wurde das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • Zum Zeitpunkt des ersten Datenschnittes (7. September 2012) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten der Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason (HR = 0,53; 95% KI [0,37; 0,74]; p < 0,001). Ein medianes Gesamtüberleben konnte nur in der Kontrollgruppe unter hochdosiertem Dexamethason bestimmt werden (34 Wochen), die Crossover-Rate betrug 29%.
  • Zum Zeitpunkt der im Studienprotokoll geplanten finalen Analyse des Gesamtüberlebens (Datenschnitt vom 1. März 2013) betrug die mediane Überlebenszeit unter der Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason 54 Wochen versus 34,9 Wochen unter hochdosiertem Dexamethason (HR = 0,70; 95 % KI [0,54 - 0,92]; p = 0,009). Die Behandlung mit Pomalidomid und Dexamethason führte damit zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 19,1 Wochen, die Crossover-Rate lag bei 53%.
  • Ein weiterer, nicht im Studienprotokoll vorgesehener Datenschnitt wurde am 1. September 2013 durchgeführt. Das mediane Gesamtüberleben in der Interventionsgruppe lag bei 56,9 Wochen versus 35,3 Wochen in der Kontrollgruppe (HR = 0,72; 95% KI [0,56 - 0,92]; p = 0,009). Daraus ergibt sich eine statistisch signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 21,6 Wochen, die Crossover-Rate lag bei 56%.
  • In der Betrachtung des Ausmaßes der beobachteten Effekte zur Verlängerung des Gesamtüberlebens, unter Berücksichtigung der Unklarheiten im Hinblick auf die Verzerrung, wird der Zusatznutzen in Bezug auf den Endpunkt Gesamtüberleben als beträchtlich eingestuft.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das Progressionsfreie Überleben, operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod oder bis zum Krankheitsprogress nach IMWG-Kriterien, war der primäre Endpunkt der Studie.
  • Die Beurteilung der Progression erfolgte verblindet durch eine unabhängige Auswertungsstelle.
  • Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des PFS (Datenschnitt vom 7. September 2012) lag das mediane Progressionsfreie Überleben bei 15,7 Wochen in der Interventionsgruppe versus 8,0 Wochen in der Kontrollgruppe (HR = 0,45; 95% KI [0,35 -0,59]; p < 0,001), was einem statistisch signifikanten Unterschied von 7,7 Wochen entspricht.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
  • Die Daten zur Lebensqualität wurden unverblindet mit den Patientenfragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 jeweils an Tag 1 eines jeden Behandlungszyklus sowie zum Zeitpunkt des Behandlungsabbruchs oder der Progression erhoben.
  • Für die Subskalen „körperliche Funktion“, „emotionale Funktion“ und „Rollenfunktion“ zeigte die Studie MM-003 jeweils einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten von Pomalidomid.
  • Für die Subskalen „allgemeiner Gesundheitszustand / Lebensqualität“, „soziale Funktion“ und „kognitive Funktion“ waren keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe festzustellen.
  • Für die Subskalen „Zukunftsperspektiven“ und „Körperbild“ zeigte die Studie CC-4047-MM-003 jeweils einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten von Pomalidomid.
  • Insgesamt ist ein Vorteil für Pomalidomid hinsichtlich einer Stabilisierung der bestehenden gesundheitsbezogenen Lebensqualität festzustellen, indem die überwiegende Anzahl der vorliegenden Parameter zur Messung der Lebensqualität positive Effekte von Pomalidomid aufzeigen.
• Nebenwirkungen
  • Aufgrund der zwischen den Studienarmen unterschiedlich langen Beobachtungszeiten ist eine quantitative Interpretation der Ergebnisse zu den Endpunkten SUE und CTCAE Grad 3 und 4 auf Basis von relativen Risiken nicht sinnvoll.
  • Trotz der längeren Beobachtungsdauer im Interventionsarm unter Pomalidomid und Dexamethason zeigte sich für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE-Grad 3 bis 4) und Therapieabbrüche aufgrund von UE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe.
  • In der Gesamtschau der Nebenwirkungen sind die Häufigkeiten der UE im Allgemeinen zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, bei unterschiedlichen therapiespezifischen Schwerpunkten im Nebenwirkungsprofil.
  • Insgesamt werden die im Interventionsarm beobachteten Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft.
  • Insbesondere auch unter Berücksichtigung der vorliegenden Schwere der Erkrankung sowie der mangelnden Therapieoptionen führen diese Nebenwirkungen in der Bewertung des G-BA nicht zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen ergibt sich für Pomalidomid eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere eine moderate Verlängerung der Lebensdauer, bei zugleich positiven Effekten auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
  • Eine Einstufung des Zusatznutzens als „erheblich“ ist nicht gerechtfertigt, auch da keine Heilung der Erkrankung, langfristige Freiheit von schwerwiegenden Symptomen oder weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen erreicht wird.
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pomalidomid fest.

b) Patienten, für die Dexamethason (hochdosiert) nicht die patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für Patienten, für die hochdosiertes Dexamethason nicht die patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes darstellt, ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt, da vom pharmazeutischen Unternehmer keine Studie vorgelegt wurde, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.