Pomalidomid (1) – Imnovid®

• Klinische Studien
  • Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie.
  • Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien (darunter Lenalidomid und Bortezomib) erhalten hatten, wurden randomisiert zugeteilt auf eine Interventionsgruppe, in der Pomalidomid mit niedrig-dosiertem Dexamethason gegeben wurde oder eine Kontrollgruppe, in der hoch-dosiertes Dexamethason gegeben wurde.

Erwachsene Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben

• Mortalität
  • In der Studie wurde der Endpunkt „Gesamtüberleben“ als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • Zum Zeitpunkt der im Studienprotokoll geplanten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (Datenschnitt: 7. September 2012) lag das mediane Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier in der Kontrollgruppe bei 34 Wochen (95% KI [23,4 - 39,9]). Das mediane Gesamtüberleben wurde in der Interventionsgruppe zum Zeitpunkt dieses Datenschnitts nicht erreicht. Das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls lag in der Interventionsgruppe bei 48,1 Wochen. Das Ergebnis ist statistisch signifikant (HR=0,53; 95% KI [0,37 - 0,74]).
  • Zum Zeitpunkt der im Studienprotokoll geplanten finalen Analyse des Gesamtüberlebens (Datenschnitt: 1. März 2013) lag das mediane Gesamtüberleben in der Interventionsgruppe bei 12,7 Monaten (95% KI [10,4 - 15,5]) versus 8,1 Monaten (95% KI [6,9 - 10,8]) in der Kontrollgruppe. Das Ergebnis ist statistisch signifikant (HR=0,74; 95% KI [0,56 - 0,97]).
  • Für das Gesamtüberleben wurden im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens ergänzende Ergebnisse für einen längeren Beobachtungszeitraum vorgelegt. Diese beruhen auf einer nicht im Studienprotokoll geplanten Auswertung des Gesamtüberlebens nach einer medianen Nachbeobachtungszeit der Patienten von 15,4 Monaten (Datenschnitt: 01. September 2013). Das mediane Gesamtüberleben lag in der Interventionsgruppe bei 13,1 Monaten versus 8,1 Monaten in der Kontrollgruppe. Das Ergebnis ist statistisch signifikant (HR=0,74; p-Wert=0,009).
  • In der Betrachtung des Ausmaßes der beobachteten Effekte zur Verlängerung des Gesamtüberlebens, unter Berücksichtigung der Unklarheiten im Hinblick auf die Verzerrung, wird der Zusatznutzen in Bezug auf den Endpunkt "Gesamtüberleben" als beträchtlich eingestuft.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das Progressionsfreie Überleben (PFS), operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod oder zur Krankheitsprogression nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG), war der primäre Endpunkt der Studie.
  • Unbeschadet dieser unterschiedlichen Auffassungen ist im vorliegenden Fall das PFS nicht zu berücksichtigen, weil auch nach Vortrag des pharmazeutischen Unternehmers keine klinischen Studien existieren, welche die in den IMWG-Kriterien zur Krankheitsprogression aufgeführten Laborwerte als Surrogate validieren.
  • Auch in der mündlichen Anhörung ist deutlich geworden, dass die in Rede stehenden Laborparameter nach Auffassung von Experten keine direkte Patientenrelevanz haben.
• Lebensqualität
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität liegen für Pomalidomid Daten des krankheitsspezifischen Patientenfragebogens EORTC QLQ-MY20, des onkologiespezifischen, krankheitsübergreifenden Patientenfragebogens EORTC QLQ-C30 und des generischen Patientenfragebogens EQ-5D vor.
  • Es lagen zu keinem Erhebungszeitpunkt statistisch signifikante Unterschiede in den Rücklaufquoten zwischen den Studienarmen vor.
  • Bei den Ergebnissen zur Lebensqualität ergaben sich für die Fragebögen EORTC-MY20 und EQ-5D keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
  • Für den Fragebogen EORTC QLQ-C30 finden sich lediglich bei 2 von 15 Subskalen statistisch signifikante Unterschiede, die bei der Subskala „Physische Funktion“ zugunsten der Interventionsgruppe und bei der Subskala „Übelkeit und Erbrechen“ zugunsten der Kontrollgruppe ausfallen.
  • Allerdings liegen für den Fragebogen EORTC QLQ-C30 keine validierten klinisch relevanten Mindestunterschiede (Minimal Important Differences, MID) vor.
  • In der Betrachtung der Endpunkte der Kategorie "Lebensqualität" liegt damit kein eindeutiger Effekt zugunsten einer der Studiengruppen vor. Ein Zusatznutzen in Bezug auf die Lebensqualität ist daher nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Den erwünschten Effekten von Pomalidomid stehen unerwünschte Ereignisse (UE) gegenüber.
  • Bei den Häufigkeiten der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis, mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis, mindestens einem UE mit CTC Schweregrad 3 oder 4, bzw. mindestens einem unerwünschten Ereignis, das zu einem Studienabbruch führt, zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
  • Bei den im EPAR als von besonderem Interesse diskutierten UE (Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion, Hämorrhagie, Venöses thromboembolisches Ereignis, Periphere Neuropathie, Sekundäres Primärmalignom) fand sich bei den Neutropenien ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten des Interventionsarms.
  • Bei den weiteren vom pharmazeutischen Unternehmer dargestellten einzelnen UE mit CTC Grad 3 oder 4 zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten des Interventionsarms bei febrilen Neutropenien und Leukopenien, nicht jedoch bei Infektionen.
  • Im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens wurden für die einzelnen UE ergänzende Time-To-Event Analysen vorgelegt, um den unterschiedlichen Behandlungszeiten zwischen den Studienarmen (Interventionsgruppe: 12 Wochen; Kontrollgruppe: 8 Wochen) Rechnung zu tragen. Diese Auswertungen ergaben für UE der CTC Grade 3 oder 4 signifikante Unterschiede zuungunsten des Interventionsarms bei Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, Neutropenien und febrilen Neutropenien, sowie signifikante Unterschiede zugunsten des Interventionsarms bei Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen, Hyperglykämien, Insomnie und Myopathien.
  • Insgesamt bestätigen die Time-To-Event Analysen das bereits im Dossier berichtete Nebenwirkungsprofil.
  • In der Gesamtschau der Nebenwirkungen sind die Häufigkeiten der UE im Allgemeinen zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, bei unterschiedlichen therapiespezifischen Schwerpunkten im Nebenwirkungsprofil.
  • Insgesamt werden die im Interventionsarm beobachteten Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft. Insbesondere auch unter Berücksichtigung der vorliegenden Schwere der Erkrankung sowie der mangelnden Therapieoptionen führen diese Nebenwirkungen in der Bewertung des G-BA nicht zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.