Pertuzumab (2) – Perjeta®

• Klinische Studien
  • Im Rahmen der Phase-II Studie NeoSphere wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Pertuzumab in der neoadjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit einem Durchmesser von mehr als 2 cm untersucht.
  • In die offene, randomisierte Studie wurden insgesamt 417 Patienten eingeschlossen und entweder mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel (Arm A, N = 107) oder Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel (Arm B, N = 107) oder Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab (Arm C, N = 107) oder Pertuzumab in Kombination mit Docetaxel (Arm D, N = 96) behandelt.

erwachsene Patienten zur neoadjuvanten Behandlung von HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko, als Teil der Therapie des frühen Brustkrebses

• Für Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Zwischen den bewertungsrelevanten Studienarmen (Arm A: Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel, Arm B: Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel) der NeoSphere-Studie lag kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens vor (Risk Ratio (RR): 1,33; 95 %-Konfidenzintervall (KI): [0,48; 3,71]; p-Wert = 0,682).
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ist ein Zusatznutzen von Pertuzumab nicht belegt.
• Morbidität - Rezidive
  • In der vorliegenden Nutzenbewertung wurden die Rezidive sowohl in dem Endpunkt „Rezidivraten“ (13,9 % vs. 17,5 %) als auch in dem Endpunkt „krankheitsfreies Überleben“ (Median 67,2 Monate vs. nicht erreicht) berücksichtigt.
  • In beiden Auswertungen lag kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden herangezogenen Studienarmen vor (Rezidivrate: RR: 0,79; 95 %-KI: [0,42; 1,51]; p = 0,532; krankheitsfreies Überleben: Hazard Ratio (HR): 0,60; 95 %-KI: [0,28; 1,27]; p = 0,185).
  • Hinsichtlich der Rezidivrate und des krankheitsfreien Überlebens ist ein Zusatznutzen von Pertuzumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die Ergebnisse der NeoSphere-Studie nicht belegt.
• Morbidität - Brusterhaltende Operationen
  • Der Anteil der Patienten, die nach der neoadjuvanten Therapie nach Einschätzung des Studienarztes brusterhaltend operiert werden konnten, war zwischen den Behandlungsarmen nicht statistisch signifikant unterschiedlich (RR: 1,08; 95 %-KI: [0,67; 1,73]; p =0,819).
  • Für den Endpunkt „Brusterhaltende Operationen“ ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Morbidität - Pathologische Komplettremission
  • Der primäre Endpunkt der NeoSphere-Studie war die pathologische Komplettremission, hinsichtlich derer ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden bewertungsrelevanten Studienarmen vorlag (39,3 % vs. 21,5 %; RR: 1,83; 95 %-KI: [1,19; 2,81]; p = 0,0042).
  • Die pathologische Komplettremission wird als ein Surrogatendpunkt unklarer Validität erachtet.
  • Die Ergebnisse der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Validierungsstudien von Cortazar et al. und von Minckwitz et al. zeigen, dass zwar auf patientenindividueller Ebene insgesamt ein Zusammenhang zwischen pathologischer Komplettremission und Gesamtmortalität besteht, aber auf Studienebene der Nachweis einer Korrelation der Ergebnisse nicht erbracht wurde.
  • Insgesamt ist für eine hinreichende Validierung eines Surrogatendpunkts in der Regel sowohl der Nachweis einer Korrelation auf Patientenebene, als auch auf Studienebene erforderlich. Da dies für den vorliegenden Endpunkt nicht gegeben ist, kann die pathologische Komplettremission nicht zur Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Über die nicht ausreichende Surrogatvalidierung hinausgehend ist zum jetzigen Kenntnisstand zusätzlich unklar, inwiefern ein Unterschied von 17,8% hinsichtlich des Anteils an Patienten mit pathologischer Komplettremission zwischen den Studienarmen relevant ist.
• (Gesundheitsbezogene) Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der NeoSphere-Studie nicht erhoben.
  • Da keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität verfügbar sind, ist ein Zusatznutzen von Pertuzumab für diese Endpunktkategorie nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse
  • Mit der Ausnahme von 2 Patienten im Pertuzumab-Arm wurde bei allen Patienten in den berücksichtigten Studienarmen ein unerwünschtes Ereignis dokumentiert.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE ≥ Grad 3)
  • Im bewertungsrelevanten Interventionsarm erlitten 72,9 % der Patienten ein schweres unerwünschtes Ereignis CTCAE ≥ Grad 3 und im Vergleichsarm 81,3 % der Patienten.
  • Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor (RR: 0,90; 95 %-KI: [0,77; 1,04]; p = 0,151).
  • Für diesen Endpunkt ist ein Zusatznutzen von Pertuzumab nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • Im bewertungsrelevanten Interventionsarm erlitten 20,6 % der Patienten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis und im Vergleichsarm 19,6 % der Patienten.
  • Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ist statistisch nicht signifikant (RR: 1,05; 95 %-KI: [0,61; 1,79]; p = 0,922).
  • Für diesen Endpunkt ist ein Zusatznutzen von Pertuzumab nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Zu Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen kam es bei 6 Patienten im Interventionsarm. Im Vergleichsarm ohne Pertuzumab-Behandlung wurden keine Therapieabbrüche aufgezeichnet.
  • Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ist statistisch signifikant (p = 0,014).
  • Die Betrachtung der 6 Therapieabbrüche im Interventionsarm zeigte, dass es sich bei 4 Patienten mit unerwünschtem Ereignis, welches einen Therapieabbruch zur Folge hatte, um eine linksventrikuläre Dysfunktion mit Senkung der Ejektionsfraktion auf unter 50 % handelte.
  • In der Gesamtschau rechtfertigt die erhöhte Anzahl an Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen nicht die Herabstufung auf einen geringeren Nutzen von Pertuzumab, insbesondere in Anbetracht der geringen Fallzahlen in der NeoSphere-Studie und der unklaren Kausalität.
  • Insgesamt kann der statistisch signifikante Unterschied zwischen den Behandlungsarmen nicht mit hinreichender Sicherheit auf Pertuzumab zurückgeführt werden, sodass für diesen Endpunkt ein Zusatznutzen oder ein geringerer Nutzen nicht belegt ist.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie kein Zusatznutzen und auch kein geringerer Nutzen von Pertuzumab in der neodjuvanten Therapie des HER2-positiven lokal fortgeschrittenen, entzündlichen oder frühen Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko.
  • Hinsichtlich der herangezogenen patientenrelevanten Endpunkte, dem Gesamtüberleben, den Rezidiven, den brusterhaltenden Operationen und den Nebenwirkungen, zeigten sich in den Ergebnissen der NeoSphere-Studie keine belastbaren, statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen stellt der G-BA fest, dass auf Grundlage der vorgelegten Daten für Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie gegenüber Trastuzumab in Kombination mit einem Taxan und gegebenenfalls einem Anthrazyklin ein Zusatznutzen nicht belegt ist.