Pertuzumab (1) – Perjeta®

• Klinische Studien
  • Bei der CLEOPATRA-Studie handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie, in der Pertuzumab gegenüber Placebo, als zusätzliche Medikation zu Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel, verglichen worden ist.

a) HER2-positiver metastasierter Brustkrebs - Patienten mit viszeraler Metastasierung

• Für erwachsene Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs mit viszeraler Metastasierung, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Pertuzumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer erreicht wird.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Für Patienten mit viszeraler Metastasierung wird das Ergebnis für die Gesamtpopulation bestätigt und es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die Behandlung mit Pertuzumab gegenüber der Vergleichstherapie (Hazard Ratio: 0,57; 95 %-KI: 0,44; 0,74).
  • Für Patienten mit viszeraler Metastasierung wird durch Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer erzielt, weshalb auf Endpunktebene für diese Patientengruppe ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber der Vergleichstherapie festgestellt wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Der Endpunkt "Progressionsfreies Überleben (PFS)" zeigt für Patienten mit viszeraler Metastasierung eine statistisch signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit zugunsten von Pertuzumab.
  • Bei diesem Endpunkt handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Erhebung der Morbiditätskomponente „Zeit bis zum Auftreten der ersten objektiven Krankheitsprogression“ erfolgte nicht symptombezogen sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren sowie zytologischer Untersuchungen, was für eine Einstufung als patientenrelevanter Endpunkt nicht ausreicht.
  • Aufgrund der konsistenten Effektrichtung für den patientenrelevanten Endpunkt „Gesamtüberleben“ und den Endpunkt „Progressionsfreies Überleben“ stützt der im vorliegenden Fall nicht direkt patientenrelevante Endpunkt PFS das Ergebnis zum Zusatznutzen, das sich hierdurch allerdings nicht ändert.
• Lebensqualität
  • Für die Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität lagen keine verwertbaren Daten vor, da die Endpunkte zum einen auf einer nicht validierten Version des FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast Cancer) basieren und zum anderen teilweise post-hoc definiert wurden.
• Nebenwirkungen
  • In der CLEOPATRA-Studie hat nahezu jeder Patient mindestens ein unerwünschtes Ereignis erfahren, sowohl in der Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel- (100 %) als auch in der Trastuzumab+Docetaxel-Behandlungs-Gruppe (98,7 %).
  • Ein ebenfalls hoher Anteil der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hat ein schweres unerwünschtes Ereignis (CTCAE-Grad ≥ 3) erfahren. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war bezüglich der Gesamtrate nicht festzustellen.
  • Die häufigsten schweren unerwünschten Ereignissen (> 3 %) waren Leukopenien, Neutropenien, febrile Neutropenien sowie Diarrhoen. Dabei traten febrile Neutropenien (13,7 % vs. 7,6 %) sowie schwere Diarrhoen (9,1 % vs. 5,1 %) signifikant häufiger im Pertuzumabarm als im Vergleichsarm auf.
  • Zudem waren in der Pertuzumab-Gruppe signifikant mehr Patienten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen betroffen (36,3 % vs. 29,0 %), wobei zu den häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse Neutropenien, febrile Neutropenien sowie Diarrhoen zählten.
  • Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen traten in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar häufig auf und waren überwiegend durch den Abbruch der Behandlung mit Docetaxel begründet.
  • Die vorliegenden Daten auf Basis der naiven Proportionen (Anteil Patienten mit mindestens einem Ereignis) weisen insgesamt auf einen größeren Schaden hin, wenn zusätzlich zu Trastuzumab und Docetaxel mit Pertuzumab behandelt wird, der sich insbesondere durch eine Zunahme an schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse darstellt.
  • Für die Bewertung findet Berücksichtigung, dass aufgrund der durchschnittlich deutlich längeren Beobachtungsdauer im Pertuzumabarm der Studie von einer Verzerrung zuungunsten von Pertuzumab auszugehen ist.
  • Im Fall eines statistisch signifikanten Nachteils von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel ist trotz der Verzerrung zuungunsten von Pertuzumab ein größerer Schaden gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht vollständig ausgeschlossen.
  • Unter Berücksichtigung oben genannter Aspekte, und insbesondere vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung, werden die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen insgesamt nicht als derart schwerwiegend eingestuft, als dass in der Gesamtbewertung eine Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens gerechtfertigt wäre.
• Gesamtbewertung
  • Für Patienten mit viszeraler Metastasierung liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität und Nebenwirkungen ein Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben vor, der eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer aufzeigt.
  • Für weitere patientenrelevante Endpunkte in der vorliegenden Indikation, wie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität oder zur indikationsspezifischen Symptomatik, liegen keine bewertbaren Daten vor.
  • Aussagen zur Lebensqualität werden insbesondere in der palliativen Situation ein hoher Stellenwert beigemessen.
• Fazit
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel für Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs und mit viszeraler Metastasierung auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens im Endpunkt Gesamtmortalität.
  • Eine Einstufung als erheblicher Zusatznutzen ist jedoch nicht gerechtfertigt.

b) HER2-positiver metastasierter Brustkrebs - Patienten mit nicht-viszeraler Metastasierung

• Für erwachsene Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs mit nicht-viszeraler Metastasierung ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für keinen Endpunkt zeigt sich ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein größerer Schaden wird nicht festgestellt. Daher ist auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Bei Patienten mit nicht-viszeraler Metastasierung zeigt sich jedoch kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen (Hazard Ratio: 1,42; 95 %-KI: 0,71; 2,84).
  • Im Ergebnis ist für Patienten mit nicht-viszeraler Metastasierung ein Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Für die Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität lagen keine verwertbaren Daten vor, da die Endpunkte zum einen auf einer nicht validierten Version des FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast Cancer) basieren und zum anderen teilweise post-hoc definiert wurden.
• Nebenwirkungen
  • Die vorliegenden Daten auf Basis der naiven Proportionen (Anteil Patienten mit mindestens einem Ereignis) weisen insgesamt auf einen größeren Schaden hin, wenn zusätzlich zu Trastuzumab und Docetaxel mit Pertuzumab behandelt wird, der sich insbesondere durch eine Zunahme an schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse darstellt.
  • Für die Bewertung findet Berücksichtigung, dass aufgrund der durchschnittlich deutlich längeren Beobachtungsdauer im Pertuzumabarm der Studie von einer Verzerrung zuungunsten von Pertuzumab auszugehen ist.
• Fazit
  • Für Patienten mit nicht-viszeraler Metastasierung liegt in Anbetracht der Ergebnisse zur Mortalität und Nebenwirkungen für keinen Endpunkt ein Zusatznutzen vor.
  • Insgesamt wird somit festgestellt, dass für Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe ein Zusatznutzen nicht belegt ist.

c) Patienten mit HER2-positivem lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs

• Für Patienten mit HER2-positivem lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs liegen keine Daten für einen Vergleich von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel mit einer Strahlentherapie im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers vor.
• Somit gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.