Palbociclib (2) – Ibrance®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant nach vorangegangener endokriner Therapie hat der pharmazeutische Unternehmer die finalen Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie PALOMA-3 (A5481023) vorgelegt.
  • In dieser multizentrischen, multinationalen Studie (N=521) wurden prä-/perimenopausale Patientinnen (N=108) und postmenopausale Patientinnen (N=413) mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs mit Progression nach vorangegangener endokriner Therapie eingeschlossen. Verglichen wurden die Wirkstoffkombinationen Palbociclib + Fulvestrant (N=347) mit Placebo + Fulvestrant (N=174).

a) Postmenopausale Patientinnen, bei denen es nach endokriner Therapie zu einer Progression gekommen ist:

• Für postmenopausale Patientinnen mit Progression nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie ist ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie PALOMA-3 als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache definiert. In PALOMA-3 war das Gesamtüberleben sekundärer Endpunkt.
  • In der vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier vorgelegten Hauptanalyse zeigt sich für die Teilpopulation der postmenopausalen Patientinnen aus der Studie PALOMA-3 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Palbociclib plus Fulvestrant verglichen mit Fulvestrant (HR: 0,76 [95%-KI: 0,58; 0,98]; p < 0,034). Dieses Ergebnis ist jedoch mit gravierenden Unsicherheiten behaftet, die im Folgenden dargelegt werden.
  • Der G-BA kommt in seiner Beurteilung der vorliegenden Analyseergebnisse zu dem Ergebnis, dass der aus der Hauptanalyse für postmenopausale Patientinnen hervorgehendende statistisch signifikante Effekt mit gravierenden Unsicherheiten behaftet ist, weshalb auf Basis der vorliegenden Daten nicht mit der erforderlichen Sicherheit davon ausgegangen werden kann, dass ein signifikanter Effekt von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant auf das Gesamtüberleben vorliegt.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ist ein Zusatznutzen auf Basis der vorliegenden Daten für postmenopausale Frauen somit nicht belegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben war in der Studie PALOMA-3 der primäre Endpunkt und definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien) oder Tod jeglicher Ursache.
  • Das PFS war in der Palbociclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe bezogen auf postmenopausale Patientinnen statistisch signifikant um 5,5 Monate im Median verlängert (9,2 vs. 3,7 Monate; HR: 0,41 [95%-KI: 0,30; 0,56]; p < 0,0001).
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Der Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie wurde post-hoc im Dossier für die vorliegende Nutzenbewertung definiert als Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Chemotherapie oder dem Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Krankheitssymptomatik – Zeit bis zur Verschlechterung (Schmerzen)
  • Für den Endpunkt „Schmerzen“ zeigte sich bei postmenopausalen Patientinnen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Palbociclib + Fulvestrant (HR: 0,63 [95%-KI: 0,48; 0,84]; p=0,002).
  • In der Gesamtschau ist ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant für den Endpunkt Symptomatik daher nicht belegt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben. Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers lagen Responderanalysen über die Zeit bis zur Verschlechterung um eine Minimal important Difference (MID) von 10 vor. Diese zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auf.
  • Ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist daher nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Es zeigte sich bei postmenopausalen Patientinnen für keinen der vorgelegten Endpunkte ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Endpunktkategorie Lebensqualität ist nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥3)
  • Es zeigte sich hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad 3 oder 4 bei postmenopausalen Frauen ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Palbociclib plus Fulvestrant (HR: 4,54 [95%-KI: 3,22; 6,41]; p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse (Stomatitis)
  • Es ergeben sich für die Kombination aus Palbociclib und Fulvestrant statistisch signifikante Nachteile gegenüber Fulvestrant hinsichtlich der Stomatitis (PT, UEs) (HR: 4,98 [1,53; 16,28]; p=0,003).
• Gesamtbewertung
  • Aus der Studie PALOMA-3 liegen für postmenopausalen Frauen nach vorangegangener endokriner Therapie für die Bewertung des Zusatznutzens von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant Ergebnisse im Vergleich zu Fulvestrant zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität (Symptomatik und Gesundheitszustand), Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität sind die vorliegenden Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben mit gravierender Unsicherheit behaftet. Diese rühren insbesondere aus den auffallend hohen und zudem zwischen den Studienarmen relevant unterschiedlichen Anteilen an Patientinnen ohne vollständige Nachbeobachtung des Überlebens her, weshalb in einem bewertungsrelevanten Ausmaß die Daten zum Überleben der Patientinnen in der Studie nicht bekannt sind.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant somit nicht belegt.
  • Anhand der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Endpunktkategorie Morbidität (Endpunkt Gesundheitszustand, Symptomatik) ist ein Zusatznutzen für Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant nicht belegt.
  • Bei den Nebenwirkungen ist hinsichtlich des Endpunktes schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4) ein bedeutsamer statistisch signifikanter Nachteil für Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festzustellen, insbesondere hinsichtlich der durch Palbociclib hervorgerufenen ausgeprägten Myelosuppression.
  • In der Gesamtschau ist ein Zusatznutzen für Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.

b2) Prä-/perimenopausale Patientinnen, bei denen es nach endokriner Therapie zu einer Progression gekommen ist:

• Für prä-/perimenopausale Patientinnen mit Progression nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie ist ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mortalität
  • In der vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier vorgelegten Hauptanalyse für die Teilpopulation der prä-/perimenopausalen Patientinnen aus der Studie PALOMA-3 zeigt sich beim Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ergibt sich auf Basis der vorliegenden Daten für prä-/ perimenopausale Frauen kein Zusatznutzen für die Kombinationstherapie aus Palbociclib und Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Auch für prä-/perimenopausale Frauen zeigte sich hinsichtlich des PFS ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Palbociclib + Fulvestrant (9,5 vs. 5,6 Monate; HR: 0,44 [95%-KI: 0,23; 0,85]; p = 0,012). Es lag somit eine Verlängerung des PFS um 3,9 Monate im Median vor.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist daher nicht belegt.
• Morbidität - Krankheitssymptomatik – Zeit bis zur Verschlechterung
  • Bei prä-/perimenopausalen Patientinnen zeigte sich für keinen der anhand der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und –BR23 erhobenen Endpunkte ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant.
  • In der Gesamtschau ist ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant für den Endpunkt Symptomatik daher nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Auch bei prä-/perimenopausalen Patientinnen zeigte sich für keinen der mithilfe der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und –BR23 erhobenen Endpunkte ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥3)
  • Bei prä-/perimenopausalen Frauen ergab sich hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad 3 oder 4 ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Palbociclib plus Fulvestrant (HR: 5,90 [95%-KI: 2,91; 11,95]; p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse (Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes)
  • Es ergeben sich für die Kombination aus Palbociclib und Fulvestrant bei prä-/ perimenopausalen Patientinnen statistisch signifikante Nachteile gegenüber Fulvestrant hinsichtlich der Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (HR: 4,04 [1,71; 9,57]; p < 0,001).
• Gesamtbewertung
  • Für prä-/perimenopausale Frauen nach vorangegangener endokriner Therapie liegen zur Bewertung des Zusatznutzens von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant Ergebnisse im Vergleich zu Fulvestrant zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität (Symptomatik und Gesundheitszustand), Lebensqualität und zu Nebenwirkungen aus der Studie PALOMA-3 vor.
  • Für das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant vor. Diesbezüglich sind auch für die vorliegende Teilpopulation der prä-/perimenopausale Patientinnen aus der Studie PALOMA-3 die gravierenden Unsicherheiten der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben zu berücksichtigen.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant nicht belegt.
  • Für Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich kein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Palbocicilb in Kombination mit Fulvestrant.
  • Bei den Nebenwirkungen ist hinsichtlich des Endpunktes schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4) ein bedeutsamer statistisch signifikanter Nachteil für Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festzustellen, insbesondere hinsichtlich der durch Palbociclib hervorgerufenen ausgeprägten Myelosuppression.
  • In der Gesamtschau gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von prä-/perimenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist.