Palbociclib (1) – Ibrance®

• Klinische Studien
  • Die Studie PALOMA-2 (N=666) ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirkstoffkombinationen Palbociclib + Letrozol (N=444) mit Placebo + Letrozol (N=222).
  • Die Studie PALOMA-1 besteht aus einer einarmigen, nicht randomisierten Phase-I-Teilstudie und einer randomisierten Phase-II-Teilstudie, in die eine mit PALOMA-2 vergleichbare Patientenpopulation ohne vorangegangene endokrine Therapie eingeschlossen wurde.

a1) Postmenopausale Patientinnen in Erstlinientherapie

• Für postmenopausale Patientinnen in Erstlinientherapie ist ein Zusatznutzen gegenüber Letrozol nicht belegt.
• Im Ergebnis stellt der G-BA fest, dass für Palbociclib in Kombination mit Letrozol zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ein Zusatznutzen gegenüber Letrozol nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Das mediane Überleben wurde aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen noch nicht erreicht, finale Analysen zum Endpunkt Gesamtüberleben stehen aus.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ergibt sich auf Grundlage der verfügbaren Ergebnisse kein Zusatznutzen durch die Hinzunahme von Palbociclib zur Therapie mit Letrozol.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS war in der Palbociclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant um 10,3 Monate im Median verlängert (24,8 vs. 14,5 Monate im Median; HR: 0,58 [95%-KI: 0,46; 0,72]; p < 0,0001).
  • Zusammengefasst geht aus den vorliegenden Daten nicht hervor, dass die unter Palbociclib statistisch signifikant verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens ‒ radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien ‒ mit einer Verbesserung der Morbidität oder gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden (intravenösen) Chemotherapie
  • Für die Studie PALOMA-2 ergeben sich hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse zum Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie gravierende Unsicherheiten.
  • Zum einen erfolgte für die entsprechende Auswertung keine Berücksichtigung der Mortalität bzw. des Versterbens.
  • In der Folge ergibt sich unter Einbeziehung des Versterbens kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Ereignisraten für die Zeit bis zur ersten nachfolgenden intravenösen Chemotherapie zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Die Mittelwerte der ermittelten Änderung zwischen Studienbeginn und Behandlungsende unterschieden sich im Vergleich der Studienarme nicht statistisch signifikant voneinander.
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist daher ein Zusatznutzen von Palbociclib in Kombination mit Letrozol nicht belegt.
• Lebensqualität - Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-B)
  • Es zeigt sich weder für die Gesamtskala des FACT-B noch für die weiteren betrachteten (Sub-)Skalen ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für Palbociclib in Kombination mit Letrozol in der Endpunktkategorie Lebensqualität ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • Für nahezu alle Patienten in beiden Studienarmen der Studie PALOMA-2 wurde ein unerwünschtes Ereignis aufgezeichnet (Interventionsarm: 98,9 %, Vergleichsarm: 95,5 %).
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse liegt ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Palbociclib vor (PALOMA-2: HR: 1,63 [95%-KI: 1,06; 2,49]; p = 0,023).
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad 3/4)
  • Hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad 3 oder 4 besteht ein signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Palbociclib plus Letrozol (PALOMA-2: HR: 5,50 [95%-KI: 4,14; 7,31]; p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses unterschied sich in der Studie PALOMA-2 zwischen den Behandlungsarmen nicht statistisch signifikant voneinander.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu den Nebenwirkungen zeigten sich keine Vorteile jedoch bedeutsame Nachteile durch eine Zunahme von schwerwiegenden UE und schweren UE (CTCAE-Grad 3 oder 4) bei der Behandlung mit Palbociclib und Letrozol gegenüber der Behandlung mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Letrozol.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Palbociclib in Kombination mit Letrozol zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ein Zusatznutzen gegenüber Letrozol nicht belegt ist.

a2) Prä-/perimenopausale Patientinnen in Erstlinientherapie

• Für prä-/perimenopausale Patientinnen in Erstlinientherapie ist ein Zusatznutzen von Palbociclib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für prä-/perimenopausale Patientinnen in Erstlinientherapie wurden keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Palbociclib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt.

b1) Postmenopausale Patientinnen mit Progression nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie

• Für postmenopausale und prä-/perimenopausale Patientinnen mit Progression nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• In der Gesamtschau gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen und prä-/perimenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.
• Mortalität
  • In PALOMA-3 zeigte sich bezogen auf die Gesamtpopulation der Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Palbociclib plus Fulvestrant verglichen mit Fulvestrant (HR: 1,02 [95%-KI: 0,46; 2,25]; p-Wert = 0,970).
  • Das mediane Überleben wurde aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen noch nicht erreicht, finale Analysen zum Endpunkt Gesamtüberleben stehen aus.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ergibt sich auf Grundlage der verfügbaren Ergebnisse kein Zusatznutzen für die Kombinationstherapie aus Palbociclib und Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS war in der Palbociclib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant um 5,4 Monate im Median verlängert (9,2 vs. 3,8 Monate; HR: 0,42 [95%-KI: 0,32; 0,56]; p < 0,001).
  • Zusammengefasst geht aus den vorliegenden Daten nicht hervor, dass die unter Palbociclib statistisch signifikant verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens ‒ radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien ‒ mit einer Verbesserung der Morbidität oder gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt progressionsfreies Überleben werden in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten nachfolgenden (intravenösen) Chemotherapie
  • Zum einen erfolgte für die entsprechende Auswertung keine Berücksichtigung der Mortalität bzw. des Versterbens.
  • In der vorliegenden Nutzenbewertung bestehen somit gravierende Unsicherheiten in der Interpretation der Ergebnisse zum Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden (intravenösen) Chemotherapie.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben. Die Mittelwerte der ermittelten Änderung zwischen Studienbeginn und Behandlungsende unterschieden sich im Vergleich der Studienarme nicht statistisch signifikant voneinander.
  • Ein Zusatznutzen von Palbociclib für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist daher nicht belegt.
• Morbidität - Symptomatik (Schmerzen)
  • Für den Endpunkt „Schmerzen“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Palbociclib (HR: 0,63 [95%-KI: 0,48; 0,84]; p=0,002).
• Morbidität - Symptomatik (Belastung durch Haarausfall)
  • Für den Endpunkt „Belastung durch Haarausfall“ hingegen lag ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Palbociclib vor (HR: 2,43 [95%-KI: 1,17; 5,07]; p=0,014).
• Lebensqualität - Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (Emotionale Funktion)
  • Es zeigte sich für den Endpunkt „Emotionale Funktion“ ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Palbociclib plus Fulvestrant (HR: 0,66 [95%-KI: 0,48; 0,91]; p=0,011).
• Lebensqualität - Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (Sexueller Genuss)
  • Für den Endpunkt „Sexueller Genuss“ hingegen lag ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Palbociclib plus Fulvestrant vor (HR: 1,78 [95%-KI: 0,99; 3,21]; p=0,0496).
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In PALOMA-3 trat im Interventionsarm bei 98,9 % der Patientinnen ein unerwünschtes Ereignis auf, im Vergleichsarm waren es 95,5 % der Patientinnen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse liegt kein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zwischen Palbociclib plus Fulvestrant und Fulvestrant vor.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad 3/4)
  • Es zeigte sich hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad 3 oder 4 ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zuungunsten von Palbociclib plus Fulvestrant (HR: 6,19 [95%-KI: 4,25; 9,02]; p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen und prä-/perimenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.
  • Bei den Nebenwirkungen ist hinsichtlich des Endpunktes schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4) ein bedeutsamer Nachteil für Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festzustellen, insbesondere hinsichtlich der durch Palbociclib hervorgerufenen ausgeprägten Myelosuppression.

b2) Prä-/perimenopausale Patientinnen mit Progression nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie

• Für postmenopausale und prä-/perimenopausale Patientinnen mit Progression nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• In der Gesamtschau gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen und prä-/perimenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen und prä-/perimenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, ein Zusatznutzen gegenüber Fulvestrant nicht belegt ist.