Migalastat (1) – Galafold®

• Klinische Studien
  • Die Studie 011 ist eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakodynamik von Migalastat im Vergleich zu Placebo bewertet.
  • Mit der Studie AT1001-012 (012) liegt eine Studie vor, die Migalastat gegenüber eine dem deutschen Versorgungskontext entsprechende Therapie vergleicht.
  • In der multizentrischen, offenen und randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie 012 wurde Migalastat gegenüber der Enzymersatztherapie (ERT) bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit untersucht.

Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 16 Jahren mit gesicherter Morbus Fabry-Diagnose (α-Galaktosidase A-Mangel), die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen

• Aufgrund der Datenlage der Studie 012, innerhalb derer kein Vorteil zugunsten Migalastats gegenüber der ERT gezeigt werden konnte, stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Migalastat auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt aufgrund der gesetzlichen Vorgaben vor, dieser ist aber nicht quantifizierbar.
• Mortalität
  • In der Studie 012 ist kein Todesfall aufgetreten. Bezüglich der Mortalität kann folglich keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - gemessene und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
  • Als primärer Endpunkt wurde die jährliche Veränderung der glomerulären Filtrationsrate mGFRiohexol (gemessen als Plasma-Clearance von Iohexol) zwischen Baseline und 18 Monaten gemessen. Im Laufe der Studie wurde die jährliche Veränderung der geschätzten GFR (berechnet mittels der CKD-EPI Formel, entsprechend eGFRCKD-EPI) von Baseline bis 18 Monate als koprimärer Endpunkt hinzugefügt.
  • Gemäß den Angaben des pharmazeutischen Unternehmers im Dossier geht nicht hervor, dass der Endpunkt GFR ein validiertes Surrogat für den Erhalt der Nierenfunktion darstellt. Zudem legt der pharmazeutische Unternehmer keine Studien zur Ableitung eines klinisch relevanten Unterschiedes (MID) für die betreffende Patientenpopulation vor. Die Validität des Endpunkts bleibt somit unklar.
  • Innerhalb des G-BA herrschen unterschiedliche Auffassungen darüber, ob die Nierenfunktion, gemessenen anhand der GFR, einen per se patientenrelevanten Endpunkt darstellt, der als solcher in die Nutzenbewertung von Migalastat einzubeziehen wäre. Als Konsequenz für den Beschluss über die Nutzenbewertung werden die primären Endpunkte der jährlichen Änderung der gemessenen und geschätzten GFR zwar dargestellt, jedoch wird angemerkt, dass diese Endpunkte keine entscheidungsrelevanten Faktoren für das Bewertungsergebnis darstellen. Aufgrund der vergleichbaren Wirkung von Migalastat und ERT auf die GFR bliebe die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens auch bei Einschluss dieses Endpunktes unverändert.
• Morbidität - Veränderung des linksventrikulären Massenindexes (LVMi), des Globotriaosylsphingosin (Plasma-Lyso-Gb-3)- Wertes und der α-Galaktosidase A-Aktivität
  • Bei den o.g. Endpunkten handelt es sich um Surrogatparameter. Anhand der vom pharmazeutischen Unternehmer eingereichten Daten ist die Validität in Bezug auf die Patientenrelevanz nicht ableitbar. Zudem wurde der Endpunkt Plasma-Lyso-Gb-3 erst nachträglich als explorativer Endpunkt hinzugefügt. Die dargelegte lineare Korrelation zwischen Plasma-Lyso-Gb-3 und dem MSSI (Mainz Severity Score Index)-Score, einem Instrument zur Quantifizierung des Fabry-Phänotyps, reicht nicht aus, um die Validität des Surrogats beurteilen zu können.
• Morbidität - Schmerz, kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens wurden die Erfassung des Schmerzerlebens, sowie der kardiale und zerebrovaskuläre kombinierte Endpunkt als Morbiditäts-Endpunkte berücksichtigt. Sowohl das Schmerzerleben als auch die Einzelkomponenten der zusammengesetzten Endpunkte, wie Herzinsuffizienz und Schlaganfall, werden als unmittelbar patientenrelevant angesehen. Da keiner der Endpunkte einen signifikanten Unterschied zwischen der Migalastat- und der ERT-Gruppe aufwies, können keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens abgeleitet werden.
• gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Zur Erfassung der Lebensqualität wurde der generische Fragebogen SF-36v2 herangezogen. Es zeigte sich keine signifikante Veränderung von Baseline zu Monat 18 zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Die dargestellten Ergebnisse beziehen sich auf die Safety-Population (Migalastat = 36 Patienten, ERT = 21 Patienten), die alle Patienten umfasste, die mindestens eine Dosierung einer Studienmedikation erhalten hatten. Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen (UE) war vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (Migalastat: 94 %; ERT: 95 %). Auch der Prozentsatz der Patienten mit moderaten UE (Migalastat: 20 (56 %) vs. ERT: 11 (52 %)) und schweren UE (Migalastat: 3 (8 %) vs ERT: 2 (10 %)) war zwischen beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Insgesamt traten in der Studie bei 7 Patienten in der Migalastat-Gruppe (19 %) und bei 7 Patienten in der ERT-Gruppe (33 %) schwerwiegende UE auf.
• Gesamtbewertung
  • Zusammenfassend lässt sich anhand der Mortalitäts-, Morbiditäts-, Lebensqualitäts- und Nebenwirkungsdaten keine Quantifizierung des Zusatznutzens von Migalastat ableiten. Die Ergebnisse der patientenrelevanten Endpunkte der Studie 012 zeigen keine statistisch signifikanten Vorteile von Migalastat gegenüber der im deutschen Versorgungsalltag verwendeten Enzymersatztherapie. Ein möglicher Vorteil durch die orale Verabreichungsform von Migalastat hat sich innerhalb der Studie 012 in keinem Endpunkt, auch nicht in den Ergebnissen zur Lebensqualität, widergespiegelt und bleibt folglich unklar.