Midostaurin (1) – Rydapt®

• Klinische Studien
  • Die Nutzenbewertung erfolgte auf Grundlage der doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase III-Studie RATIFY (CPKC412A2301).
  • Die Studie wurde mit Patienten durchgeführt, welche eine neu diagnostizierte FLT3-positive akute myeloische Leukämie (AML) hatten und zwischen 18 und 60 Jahre alt waren.
• Klinische Studien
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens von Midostaurin für die Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) liegen die Ergebnisse der zulassungsbegründenden Studien CPKC412D2201 (pivotal) und CPKC412A2213 (supportiv) vor.
  • Bei den Studien handelt es sich um einarmige, offene, multizentrische Phase II-Studien.

a) Erwachsene mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine FLT3-Mutation aufweisen, in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Rydapt®-Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Patienten in kompletter Remission

• Für Midostaurin in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und Midostaurin in Kombination mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und Midostaurin als Monotherapie zur Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter, FLT3-positiver akuter myeloischen Leukämie (AML), liegt ein beträchtlicher Zusatznutzen vor.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der RATIFY-Studie definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod des Patienten, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Die Behandlung mit Midostaurin führte im Vergleich zu Placebo zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (Hazard Ratio = 0,77 [0,63; 0,95], einseitiger p-Wert = 0,0078).
  • Die Größenordnung der medianen Überlebenszeit in Monaten einschließlich deren absolute Differenz kann aufgrund eines Plateaueffektes in den Kaplan-Meier-Kurven im Bereich einer Ereignisrate von 50 % nicht valide beurteilt werden.
  • Der Unterschied im 5-Jahres-Überleben betrug 8 % zugunsten von Midostaurin mit einem 95%-Konfidenzintervall von 15 % bis 0,7 %.
  • Insgesamt resultiert die Behandlung mit Midostaurin gegenüber Placebo in einem Vorteil in der Endpunktkategorie Mortalität.
  • Durch die Hinzunahme von Midostaurin wird gegenüber den bisher eingesetzten Therapieregimen eine Verbesserung des langfristigen Überlebens erzielt.
  • Vor diesem Hintergrund wird der Effekt von Midostaurin auf die Überlebenszeit als eine beträchtliche Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Rezidive/Krankheitsfreies Überleben
  • Der Operationalisierung in der RATIFY-Studie entsprechend wurden in die Auswertung des krankheitsfreien Überlebens ausschließlich Patienten eingeschlossen, die innerhalb von 60 Tagen nach dem Beginn der Induktionstherapie eine Komplettremission aufwiesen.
  • Da durch die Auswahl von Patienten mit einer Komplettremission ein Bruch der Randomisierung erfolgte, ist von einer hohen Verzerrung der Ergebnisse auszugehen.
  • In der RATIFY-Studie war das krankheitsfreie Überleben definiert als die Zeit ab Erreichen der Komplettremission innerhalb von 60 Tagen nach dem Start der Induktionstherapie bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Tod des Patienten.
  • Die Durchführung einer Konsolidierungstherapie für die Vermeidung eines (schnellen) Rezidivs ist für Patienten mit einer AML zwingend notwendig.
  • Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass für einen relevanten Anteil der Patienten auch Rezidive vor Abschluss der Konsolidierungstherapie erfasst worden sind.
  • Somit entstehen zusätzlich zu dem bereits erwähnten Bruch der Randomisierung weitere wesentliche Unsicherheiten bezüglich der Aussagekraft und damit der Interpretation der Ergebnisse.
  • In der Überlebenszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (Hazard Ratio = 0,71 [0,55; 0,92], p-Wert = 0,0051).
  • Der mediane Unterschied im krankheitsfreien Überleben für Midostaurin im Vergleich zu Placebo liegt bei 11,23 Monaten.
  • Daher wird das Ergebnis zum krankheitsfreien Überleben, das einen Vorteil für Midostaurin aufzeigt, in der Gesamtbewertung lediglich ergänzend herangezogen: es stützt die Feststellung zum Ausmaß des Zusatznutzen, die sich hierdurch aber nicht ändert.
• Lebensqualität
  • In der RATIFY-Studie wurde keine Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durchgeführt.
• Nebenwirkungen
  • Die Erfassung der Nebenwirkungen erfolgte in den nordamerikanischen Zentren nur für unerwünschte Ereignisse mit CTCAE Grad 3 – 4, mit Ausnahme von 13 vordefinierten unerwünschten Ereignisse.
  • Bei nahezu allen Patienten traten unerwünschte Ereignisse (UE) auf.
  • Hinsichtlich der schweren UE mit CTCAE-Grad 3 – 4, schwerwiegenden UE und der UE, die zum Therapieabbruch führten, zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bezüglich der unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 – 4 und einer Häufigkeit von > 10 % zeigt sich in der Gesamtbetrachtung der drei Behandlungsphasen ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Midostaurin im Vergleich zu Placebo für die Endpunkte exfoliative Dermatitis und Hilfsmittel-assoziierte Infektionen.
  • Insgesamt liegt ein Nachteil von Midostaurin bei den Nebenwirkungen vor, aufgrund einer Zunahme der spezifischen unerwünschten Ereignisse (CTCAE Grad 3-4) exfoliative Dermatitis und Hilfsmittel-assoziierte Infektionen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Midostaurin in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und Midostaurin in Kombination mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und Midostaurin als Monotherapie zur Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter, FLT3-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML), liegen aus der RATIFY-Studie Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Die Behandlung mit Midostaurin führte im Vergleich zu Placebo zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben und der 5-Jahres-Überlebensrate, was als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer gewertet wird.
  • Bezüglich des krankheitsfreien Überlebens zeigt sich ein Vorteil von Midostaurin im Vergleich zu Placebo.
  • Da jedoch aufgrund der vorliegenden Definition des krankheitsfreien Überlebens und des Bruchs der Randomisierung relevante Unsicherheiten bezüglich der Aussagekraft und damit der Interpretation der Ergebnisse bestehen, wird das Ergebnis zum krankheitsfreien Überleben nur ergänzend herangezogen: es stützt die Feststellung zum Ausmaß des Zusatznutzen, die sich hierdurch aber nicht ändert.
  • Eine Bewertung des Einflusses von Midostaurin auf die krankheitsspezifische Symptomatik und die gesundheitsbezogene Lebensqualität kann nicht vorgenommen werden, da weder die Symptomatik der Patienten noch die gesundheitsbezogene Lebensqualität in der RATIFY-Studie erhoben wurden.
  • Bezüglich der Nebenwirkungen zeigt sich unter der Behandlung mit Midostaurin bei einzelnen schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad 3-4) ein erhöhtes Auftreten: exfoliative Dermatitis und Hilfsmittel-assoziierte Infektionen.
  • Zusammenfassend wird eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens festgestellt, da eine moderate Verlängerung der Lebensdauer erreicht wird.

b) Rydapt® wird angewendet: als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL).

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in beiden Studien definiert als die Zeit von Behandlungsbeginn bis zum Tod des Patienten ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • In der Studie CPKC412D2201 lag die mediane Nachbeobachtungsdauer bei 43 Monaten, wogegen in der supportiven Studie CPKC412A2213 im Median für 73 Monate nachbeobachtet wurde.
  • In der Studie CPKC412D2201 betrug das mediane Überleben der „Full analysis Set (FAS)“-Population 28,7 Monate und der „primary efficacy (PEP)“- Population 26,8 Monate.
  • In der Studie CPKC412A2213 lag das mediane Überleben bei 40 Monaten.
  • Basierend auf den Daten der PEP-Population der Studie CPKC412D2201 für die einzelnen Subtypen der Erkrankung lag das mediane Überleben für Patienten mit ASM bei 51,1 Monaten. Patienten mit einer SM-AHN überlebten im Median 20,7 Monate und Patienten mit einer MCL 9,4 Monate.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das Progressionsfreie Überleben (PFS) war in beiden Studien definiert als die Zeit von Behandlungsbeginn bis zur ersten bestätigten Progression oder bis zum Tod des Patienten, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • In der Studie CPKC412D2201 betrug das mediane PFS 17 Monate und in der Studie CPKC412A2213 38,6 Monate.
  • In der Studie CPKC412D2201 war für Patienten mit einer ASM der Median des PFS zum Zeitpunkt des Datenschnittes nicht erreicht. Patienten mit einer SM-AHN zeigten im Median ein PFS von 11 Monaten und Patienten mit der Diagnose einer MCL ein medianes PFS von 11,3 Monaten.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Es bleibt unklar auf Basis welcher Kriterien die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde nur in der Studie CPKC412D2201 dokumentiert. Die Erfassung erfolgte mit dem SF-12-Fragebogen deskriptiv anhand der Veränderung gegenüber Baseline.
  • Die Patienten in der Studie hatten eine deutlich eingeschränkte Lebensqualität zur Baseline mit einem mittleren Wert von unter 50. Die mittlere Veränderung von Baseline zu Zyklus 6 bei der Auswertung der FAS-Population lag für den PCS bei 6,6 Punkten und für den MCS bei 4,9 Punkten. Bei der Auswertung der PEP-Population betrug die Veränderung von Baseline zu Zyklus 6 für den PCS 6,4 Punkte und den MCS 4,7 Punkte.
  • Im Vergleich zu der Auswertung nach 6 Zyklen zeigt sich für die FAS-Population sowohl für den PCS als auch den MCS eine Verschlechterung der mittleren Veränderung bei der Auswertung von Baseline bis Zyklus 12 (PCS = 5,7 Punkte; MCS = 4,5 Punkte). Dieser Effekt ist auch für die MCS der PEP-Population ersichtlich (3,6 Punkte).
  • Da für den PCS als auch den MCS keine klinische Relevanzschwelle bekannt ist und aufgrund der potentiellen Verzerrung der Daten, können basierend auf den Ergebnissen zum SF-12 keine validen Aussagen getroffen werden.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) waren bei nahezu allen Studienteilnehmern unter der Behandlung mit Midostaurin mindestens einmal vorhanden.
  • UE mit CTCAE-Grad 3 – 4 traten bei 88,8 % (CPKC412D2201) bzw. 61,5 % (CPKC412A2213) der Patienten auf. Schwerwiegende UE waren bei 73,3 % (CPKC412D2201) bzw. 46,2 % (CPKC412A2213) der Patienten vorhanden.
  • In der Studie CPKC412D2201 mussten 25,9 % der Patienten die Studie aufgrund von UE abbrechen im Gegensatz zu 15,4 % in der CPKC412A2213-Studie.
  • In der Studie CPKC412D2201 gehörten die häufigsten UE mit einer Häufigkeit von über 30 % zu den Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und zu den allgemeinen Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort. In der Studie CPKC412A2213 waren zudem Erkrankungen des Nervensystems mit einer Inzidenz von über 30 % vorhanden.
  • Schwere UE mit CTCAE-Grad 3 – 4 und einer Inzidenz von größer 10 % waren in der Studie CPKC412D2201 Blutbildveränderungen (Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie). In der Studie CPKC412A2213 wurde bei den Patienten statt einer Neutropenie eine Hyperglykämie mit einer Inzidenz > 10 % und CTCAE-Grad 3 – 4 festgestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Midostaurin für die Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) liegen aus der pivotalen Zulassungsstudie CPKC412D2201 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor. Zudem sind aus der supportiven Zulassungsstudie CPKC412A2213 Daten zur Mortalität und zu Nebenwirkungen vorhanden.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns sind keine vergleichenden Aussagen zu den Therapieeffekten von Midostaurin möglich. Die klinische Relevanz der Ergebnisse zu den mediatorbedingten Symptomen von Baseline zu Zyklus 12 bleibt unter Berücksichtigung der potentiellen Verzerrung der Ergebnisse, der fehlenden Daten für einen großen Teil der Patienten und des Anstiegs der Häufigkeit für zahlreiche Symptome zu Zyklus 24 unklar.
  • Darüber hinaus können auch für die Auswertung der Fragebögen zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur Baseline aufgrund der nur geringen Veränderungen, der potentiellen Verzerrung der Daten und fehlender klinischer Relevanzschwellen keine validen Aussagen getroffen werden.
  • Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation die wenig aussagekräftige Evidenzgrundlage, die eine valide Bewertung der Ergebnisse nicht zulässt.
  • Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.