Lenvatinib (Kisplyx, 1) – Kisplyx®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung wurde der Phase-2-Teil der Studie 205 herangezogen, in dem 153 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einer Behandlung mit der Lenvatinib-Everolimus-Kombination (51 Patienten), Lenvatinib-Monotherapie (52 Patienten) sowie Everolimus-Monotherapie (50 Patienten) zugeteilt wurden.
  • Studie 205 ist eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Phase 1b/2-Studie.

a) erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung

• Für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung liegt gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Everolimus ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Lenvatinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Everolimus handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine relevante Verlängerung der Überlebensdauer bei gleichzeitig existierenden Schadensaspekten erreicht wird.
• Aus diesen Gründen wird die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) für die Gesamtaussage zum Zusatznutzen als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der 3. Datenschnitt (31.07.2015) zum Gesamtüberleben aufgrund der höchsten Datenreife als maßgeblich erachtet und herangezogen: Hier zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Lenvatinib + Everolimus gegenüber Everolimus mit einer medianen Überlebenszeit von 25,5 Monaten (Lenvatinib + Everolimus) gegenüber von 15,4 Monaten (Everolimus) mit einer absoluten Differenz von +10,1 Monaten (Hazard Ratio (HR): 0,59, 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,36; 0,97]; p = 0,035).
  • Durch die geringe Patientenzahl von nur 51 bzw. 50 Patienten (Lenvatinib-Everolimus-Arm bzw. Everolimus-Arm) hat die Analyse jedoch nur eine geringe statistische Power und birgt die Gefahr, dass der Vorteil beim Gesamtüberleben unter- oder überschätzt werden kann.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das PFS wurde in der Studie 205 als primärer Endpunkt erhoben und war als Zeit zwischen Randomisierung und dem radiologisch bestätigten Fortschreiten der Erkrankung oder dem Tod aus jeglicher Ursache operationalisiert.
  • Der Datenschnitt für die primäre Analyse des PFS erfolgte zum 13.06.2014, bei dem sich das mediane PFS zwischen den Behandlungsarmen mit einer absoluten Differenz von +7,2 Monaten statistisch signifikant unterschied (12,8 versus 5,6 Monate für Lenvatinib + Everolimus versus Everolimus; HR 0,45, 95%-KI [0,26; 0,79], p = 0,0029).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Morbidität - Symptomatik
  • In der Studie 205 wurde die Symptomatik nicht erhoben.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie 205 nicht untersucht.
• Nebenwirkungen
  • Für Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen drei Datenschnitte vor (13.06.2014, 10.12.2014 und 31.07.2015), von denen der 3. Datenschnitt (31.07.2015) aufgrund der höchsten Datenreife als maßgeblich erachtet und für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen wird.
  • Unerwünschte Ereignisse traten in der Studie 205 in beiden Studienarmen bei allen Patienten (100 %) mindestens einmal auf, sodass sich im Vergleich durch den sehr hohen Anteil an der Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse keine Aussage für die Bewertung des Zusatznutzens ableiten lassen.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten unter der Lenvatinib-Everolimus-Kombination bei 58,5 % und unter Everolimus bei 42,0 % der Patienten auf.
  • Der überwiegende Anteil der Patienten in beiden Behandlungsarmen war von schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE Grad ≥ 3) betroffen, wobei unter der Lenvatinib-Everolimus-Kombination mehr Patienten betroffen waren (76,5 %) als unter der Everolimus-Monotherapie (54,0 %).
  • Ebenso traten mehr Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse bei Lenvatinib + Everolimus im Vergleich zur Everolimus-Monotherapie auf (25,5 % versus 12,0 %).
  • Bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen traten Diarrhö und Hypertonie (jeweils CTCAE-Grad 3 oder 4) bei deutlich mehr Patienten unter der Lenvatinib-Everolimus-Kombination auf als unter Everolimus-Monotherapie (Diarrhö: 19,6 % versus 2,0 %; Hypertonie: 13,7 % versus 2,0 %;).
  • Bei den Diarrhoen – nicht jedoch bei den Hypertonien – schlug sich dies auch in einem statistisch signifikanten Unterschied in der Analyse der Zeit bis zum ersten Ereignis nieder.
  • Somit liegt hinsichtlich der schweren Diarrhö mit CTCAE-Grad 3 oder 4 ein Nachteil für die Lenvatinib-Everolimus-Kombination gegenüber der Monotherapie vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Ergebnisse zur Mortalität liegt für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil vor, da die Ergebnisse eine relevant verlängerte Überlebenszeit nachweisen.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegt ein statistisch signifikanter Nachteil hinsichtlich der Diarrhö (CTCAE-Grad 3 oder 4) vor, die unter der Lenvatinib-Everolimus-Kombination früher auftrat.
  • In der patientenrelevanten Endpunktkategorie Morbidität wurden keine Endpunkte zur Symptomatik erhoben und für den patientenrelevanten Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden keine Daten erhoben.
  • Aussagen zur Morbidität und Lebensqualität haben im vorliegenden fortgeschrittenen Krankheitsstadium jedoch einen besonders hohen Stellenwert.
  • In der Gesamtbewertung wird eine moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens und damit ein geringer Zusatznutzen der Lenvatinib-Everolimus-Kombination gegenüber der Everolimus-Monotherapie festgestellt.