Ledipasvir / Sofosbuvir (3) – Harvoni®

a) Patienten mit chronischer Hepatitis C im Alter von 3 bis < 12 Jahren, Genotypen 1, 4, 5 oder 6

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Die Aussagesicherheit muss aufgrund des einarmigen Studiendesigns (Genotypen 1 und 4) bzw. aufgrund der Übertragung der Evidenz (Genotypen 5 und 6) als eingeschränkt betrachtet und als Anhaltspunkt eingestuft werden.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden in den drei Studien nicht beobachtet.
• Morbidität
  • Ein dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 (SVR12) bzw. 24 Wochen (SVR24) nach Therapieende wurde in der Teilpopulation der Studie 1116 unter Ledipasvir/Sofosbuvir bei 124 von 126 (98,4 %) Patienten erreicht.
  • In der Studie Kamal 2020 erreichten 11 von 11 (100%) und in der Studie El-Shabrawi 2018 erreichten 19 von 20 (95%) der Patienten das SVR12; SVR24 wurde nicht erhoben.
  • Auch wenn nur einarmige Daten vorliegen, ist davon auszugehen, dass diese Ergebnisse unter der zweckmäßigen Vergleichstherapie „beobachtendes Abwarten“ mit hoher Sicherheit nicht erreicht werden können.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie 1116 mittels PedsQL 4.0 SF15 (Pediatric Quality of Life Inventory 4.0 Short Form 15) zu Studienbeginn und 24 Wochen nach Therapieende erhoben.
  • Es ergibt sich für die gesamte Teilpopulation eine Änderung im Studienverlauf um 2,0 Punkte im Gesamtscore.
  • Aufgrund der nichtvergleichenden Daten sind die Ergebnisse nicht ausreichend interpretierbar.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie 1116 traten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis und ein unerwünschtes Ereignis auf, das zu einem Therapieabbruch führte.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • In der vorliegenden Datenkonstellation ist trotz des einarmigen Studiendesigns eine Ableitung eines Zusatznutzens von Ledipasvir/Sofosbuvir in der Population der Kinder von 3 bis unter 12 Jahren mit HCV Infektion von Genotyp 1 oder 4 möglich.
  • Die Ergebnisse in der Kategorie Morbidität zum dauerhaften virologischen Ansprechen (SVR12 und SVR24) können unter der zweckmäßigen Vergleichstherapie „beobachtendes Abwarten“ mit hoher Sicherheit nicht erreicht werden.
  • Es traten weder Todesfälle, und nur ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis sowie ein unerwünschtes Ereignis auf, das zum Therapieabbruch führte. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt dafür, dass das Schadenspotenzial von Ledipasvir/Sofosbuvir größer ist als das der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Es liegen somit keine Ergebnisse zur Mortalität oder zu Nebenwirkungen vor, die den Vorteil in der Morbidität infrage stellen.
  • Auch wird nicht davon ausgegangen, dass die teilweise Unter- und Überdosierung (bei Patienten ≥ 35 kg bzw. <17 kg) zu einer Unterschätzung des Ergebnisses führt.
  • Die vorliegenden Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind nicht ausreichend interpretierbar.
  • Aufgrund der nichtvergleichenden Daten ist eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens in dieser Population allerdings nicht möglich.
  • Für Kinder mit Genotypen 5 und 6 liegen keine Daten vor. In Analogie zu den Erkenntnissen der erwachsenen und der jugendlichen Patienten und unter Berücksichtigung der Feststellungen der EMA lässt sich für Kinder mit Genotyp 5 oder 6 ein Vorteil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten insbesondere aufgrund der Ansprechrate annehmen.
  • Der G-BA stellt daher auch für Kinder mit Infektion von Genotyp 5 oder 6 einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen fest.

b) Patienten mit chronischer Hepatitis C im Alter von 3 bis < 12 Jahren, Genotyp 3 (vorbehandelte Patienten und/oder Patienten mit Zirrhose)

• Ein Zusatznutzen ist für Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 3 und (vorbehandelte Patienten und/oder Patienten mit Zirrhose) somit nicht belegt.
• Für Kinder mit CHC-Infektion von Genotyp 3 (vorbehandelte Patienten und/oder Patienten mit Zirrhose) liegen keine für die Nutzenbewertung geeigneten Daten vor.
• In der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studie 1116 wurden nur zwei Patienten mit Genotyp-3-Infektion eingeschlossen; in den anderen unter der Patientengruppe a) genannten Studien wurden keine entsprechenden Patienten eingeschlossen.
• Insgesamt reicht die Datenlage nicht für die Ableitung eines Zusatznutzens aus.
• Da auch bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Genotyp 3 kein Zusatznutzen nachgewiesen wurde, ist die Übertragung eines solchen auf die Population der Kinder zwischen 3 und 12 Jahren nicht möglich.
• Darüber hinaus lässt sich aus der aktuellen Evidenzlage sowie den schriftlichen und mündlichen Stellungnahmen entnehmen, dass der Genotyp 3 geringere Ansprechraten zeigt sowie – daraus resultierend – abweichende Therapieregime erfordert und auch bei Erwachsenen die Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir nicht als Standardtherapie bei Infektion von Genotyp 3 anzusehen ist.
• Es kann daher auch unter Berücksichtigung der Feststellungen der EMA und abweichend von der dort gesehenen Möglichkeit einer Evidenzübertragung bei Genotyp 3 kein Vorteil von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet werden.