Ledipasvir / Sofosbuvir (1) – Harvoni®

• Klinische Studien
  • Bei der ION-1-Studie handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zur Beurteilung einer 12- bzw. 24-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, einschließlich Patienten mit Zirrhose (LDV/SOF 12 Wochen: N=217 [n=180 Patienten ohne Zirrhose]; LDV/SOF 24 Wochen: N=217; LDV/SOF + RBV 12 Wochen: N=218; LDV/SOF + RBV 24 Wochen: N=218).
  • Bei der ION-3-Studie handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zur Beurteilung einer 8-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin sowie einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 647 therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten mit CHC vom Genotyp 1 (LDV/SOF 8 Wochen: N=215; LDV/SOF 12 Wochen: N=216; LDV/SOF + RBV 8 Wochen: N=216).
  • Bei der Studie LONESTAR handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase-II-Studie zur Beurteilung einer 8- bzw. 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin bei therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten (Kohorte 1) sowie einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin bei therapieerfahrenen Patienten (mit oder ohne Zirrhose) (Kohorte 2) mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 (LDV/SOF 8 Wochen: N=20 [naiv]; LDV/SOF 12 Wochen: N=19 [naiv]; LDV/SOF + RBV 8 Wochen: N=21 [naiv]; LDV/SOF 12 Wochen: N=19 [erfahren]; LDV/SOF + RBV 12 Wochen: N=21 [erfahren]).
  • ION-2 ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zur Beurteilung einer 12- bzw. 24-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin (LDV/SOF 12 Wochen: N=109; LDV/SOF 24 Wochen: N=109; LDV/SOF + RBV 12 Wochen: N=111; LDV/SOF + RBV 24 Wochen: N=111) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose nach Versagen einer vorherigen interferonhaltigen Therapie, einschließlich Behandlungsregimen mit einem HCV-Proteaseinhibitor.
  • Die Studie ELECTRON ist eine randomisierte, offene Studie der Phase IIa, in der verschiedene Behandlungsregime mit Sofosbuvir als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von chronischer Hepatitis C mit den Genotypen 1, 2 und 3 untersucht wurden.
  • Die Studie GS-US-337-0113 ist eine randomisierte, offene Studie der Phase IIIb, die in Japan durchgeführt wurde.
  • Die SIRIUS-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie.
  • Die Studie SYNERGY ist eine offene, nicht randomisierte Studie, in der Ledipasvir/Sofosbuvir über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen zur Behandlung einer chronischen Infektion mit HCV vom Genotyp 4 bei 21 therapienaiven und therapieerfahrenen Patienten untersucht wurde.
  • Die Studie GS-US-337-1119 ist eine offene, nicht randomisierte Phase-II-Studie, in der Ledipasvir/Sofosbuvir über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen zur Behandlung einer chronischen Infektion mit HCV vom Genotyp 4 bei therapienaiven (N=22) und therapieerfahrenen (N=22) Patienten untersucht wurde.
  • Die Studie ERADICATE ist eine offene, einarmige, multizentrische Studie.
  • Die Studie ION-4 ist eine offene, einarmige, multizentrische Studie.
  • SOLAR-1 ist eine offene Studie zur Beurteilung einer 12-wöchigen und 24-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin bei Patienten mit CHC vom Genotyp 1 oder 4, die an einer fortgeschrittenen Lebererkrankung leiden und/oder sich einer Lebertransplantation unterzogen haben.

a) Therapienaive Patienten (ohne Zirrhose), Genotyp 1

• Für diese Patientengruppe liegt ein historischer Vergleich (nicht adjustierter indirekter Vergleich) vor. Für den Endpunkt SVR hinsichtlich einer „Non-Response“ zeigt sich für Ledipasvir/Sofosbuvir versus der zweckmäßigen Vergleichstherapie ein dramatischer Effekt.
• Nicht adjustierte indirekte Vergleiche besitzen auch bei Beobachtung sogenannter dramatischer Effekte eine grundsätzliche methodische Ergebnisunsicherheit, so dass daher ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet wird.
• Mortalität
  • In den Studien ION-1, ION-3 und LONESTAR (Kohorte 1) traten in der Gruppe „therapienaive Patienten ohne Zirrhose mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1“ keine Todesfälle auf. In den Studien zur zweckmäßigen Vergleichstherapie traten drei Todesfälle (0,2 %) auf.
  • Die Ergebnisse des historischen Vergleichs zur Mortalität von Ledipasvir/Sofosbuvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sind aufgrund der sehr unterschiedlichen Beobachtungsdauern nicht abschließend quantitativ bewertbar. Auf Basis der vorliegenden Unterlagen kann jedoch kein Zusatznutzen von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gesehen werden.
• Morbidität - Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • Der Anteil der Patienten, die nach einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir ein SVR zeigten, ist deutlich höher als nach einer 24- bis 48-wöchigen Behandlung (RGT-Schema) mit einer Triple-Therapie mit einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon und Ribavirin. Der Anteil der Patienten mit einem SVR ist dabei unter einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei nahezu 100 %. Das relative Risiko nicht auf die antivirale Therapie anzusprechen (Non-Response) lag nach 12-wöchiger Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei 0,1. Dieser Effekt wird insgesamt als dramatisch angesehen und ist gleichermaßen gegenüber beiden Therapieregimen (Triple-Therapie mit TVR oder BOC) zu sehen.
  • Die absolute Risikoreduktion von Ledipasvir/Sofosbuvir (12 Behandlungswochen) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hinsichtlich des Erreichens eines SVR („Responder“) liegt bei 22,6 %.
• Nebenwirkungen
  • In den Studien zu Ledipasvir/Sofosbuvir traten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie prozentual weniger unerwünschte Ereignisse und weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Für den Endpunkt „Abbruch wegen unerwünschtem Ereignis“ liegt ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten Ledipasvir/Sofosbuvir vor.
  • Es wird berücksichtigt, dass mit Harvoni® die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie besteht. Laut Fachinformation von Harvoni® erfolgt eine Behandlung von therapienaiven Patienten ohne Zirrhose mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 über 8 bzw. 12 Wochen.
  • Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon, wird die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie von 8 bzw. 12 Wochen Behandlungsdauer gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie als relevant hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen bewertet.
• Lebensqualität
  • Es sind keine verwertbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie verfügbar.
• Gesamtbetrachtung
  • Für die aufgeführte Patientengruppe liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt von Ledipasvir/Sofosbuvir für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Triple-Therapie) vor.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ledipasvir/Sofosbuvir auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, die sich insbesondere durch eine statistisch signifikante Verbesserung des dauerhaften virologischen Ansprechens ergibt (dramatischer Effekt auf das relative Risiko ein Non-Responder zu sein sowie die Größenordnung der absoluten Risikoreduktion bei einem nicht adjustierten indirekten Vergleich).

b) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1

• Für diese Patientengruppe liegt ein historischer Vergleich (nicht adjustierter indirekter Vergleich) vor. Für den Endpunkt SVR hinsichtlich einer „Non-Response“ zeigt sich für Ledipasvir/Sofosbuvir versus der zweckmäßigen Vergleichstherapie (duale Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin) ein dramatischer Effekt.
• Nicht adjustierte indirekte Vergleiche besitzen auch bei Beobachtung sogenannter dramatischer Effekte eine grundsätzliche methodische Ergebnisunsicherheit, so dass daher ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet wird.
• Mortalität
  • In der Studie ION-1 traten in der Gruppe „therapienaive Patienten mit Zirrhose mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1“ keine Todesfälle auf. In den Studien zur zweckmäßigen Vergleichstherapie trat ein Todesfall (0,1 %) in der Gesamtpopulation der Studienarme („therapienaive Patienten mit/ohne Zirrhose“) auf. Eine separate Darstellung der relevanten Teilpopulation „therapienaive Patienten mit Zirrhose“ liegt nicht vor.
  • Die Ergebnisse des historischen Vergleichs zur Mortalität von Ledipasvir/Sofosbuvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sind aufgrund der sehr unterschiedlichen Beobachtungsdauern sowie der fehlenden Darstellung der relevanten Teilpopulation „therapienaive Patienten mit Zirrhose“ nicht abschließend quantitativ bewertbar. Auf Basis der vorliegenden Unterlagen kann daher kein Zusatznutzen von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gesehen werden.
• Morbidität - Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • Der Anteil der Patienten, die nach einer 24-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir ein SVR zeigten, ist deutlich höher als nach einer 48-wöchigen Behandlung mit der dualen Therapie aus Peginterferon und Ribavirin. Der Anteil der Patienten mit einem SVR ist dabei unter einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei nahezu 100 %. Das relative Risiko von Patienten unter der Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht auf die Behandlung anzusprechen („Non-Response“) liegt bei 0,05. Dieser Effekt wird insgesamt als dramatisch angesehen.
  • Die absolute Risikoreduktion von Ledipasvir/Sofosbuvir (24 Behandlungswochen) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hinsichtlich des Erreichens eines SVR („Responder“) liegt bei 62,4 %.
• Nebenwirkungen
  • Im Dossier wurden vom pharmazeutischen Unternehmer bezüglich der Nebenwirkungen in der ION-1 Studie Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studienarme („therapienaive Patienten mit/ohne Zirrhose“) dargestellt. Eine Auswertung der relevanten Teilpopulation „therapienaive Patienten mit Zirrhose“ liegt nicht vor.
  • Es wird berücksichtigt, dass mit Harvoni® die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie besteht. Laut Fachinformation von Harvoni® erfolgt eine Behandlung von therapienaiven Patienten mit Zirrhose mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 über 24 Wochen (ggf. auch12 Wochen).
  • Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon, wird die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie von 24 bzw. 12 Wochen Behandlungsdauer gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie als relevant hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen bewertet.
• Lebensqualität
  • Es sind keine verwertbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie verfügbar.
• Gesamtbetrachtung
  • Für die aufgeführte Patientengruppe liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt von Ledipasvir/Sofosbuvir für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (duale Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin) vor.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ledipasvir/Sofosbuvir auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, die sich insbesondere durch eine statistisch signifikante Verbesserung des dauerhaften virologischen Ansprechens ergibt (dramatischer Effekt auf das relative Risiko ein Non-Responder zu sein sowie die Größenordnung der absoluten Risikoreduktion bei einem nicht adjustierten indirekten Vergleich).

c) Therapieerfahrene Patienten (ohne Zirrhose, mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1

• Für diese Patientengruppe liegt ein historischer Vergleich (nicht adjustierter indirekter Vergleich) vor. Für den Endpunkt SVR hinsichtlich einer „Non-Response“ zeigt sich für Ledipasvir/Sofosbuvir versus der zweckmäßigen Vergleichstherapie ein dramatischer Effekt.
• Nicht adjustierte indirekte Vergleiche besitzen auch bei Beobachtung sogenannter dramatischer Effekte eine grundsätzliche methodische Ergebnisunsicherheit, so dass daher ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet wird.
• Mortalität
  • In den Studien ION-2, ELECTRON (Part. 6), LONESTAR (Kohorte 2), GS-US-337-0113 und GS-US-337-0121 traten in der Gruppe „therapieerfahrene Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1“ keine Todesfälle auf. In den Studien zur zweckmäßigen Vergleichstherapie traten vier Todesfälle (0,6 %) auf.
  • Die Ergebnisse des historischen Vergleichs zur Mortalität von Ledipasvir/Sofosbuvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sind aufgrund der sehr unterschiedlichen Beobachtungsdauern nicht abschließend quantitativ bewertbar. Auf Basis der vorliegenden Unterlagen kann jedoch kein Zusatznutzen von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gesehen werden.
• Morbidität - Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • Der Anteil der Patienten, die nach einer 24-wöchigen Behandlung mit LDV/SOF ein SVR zeigten, ist deutlich höher als nach einer 24 bis 48-wöchigen Behandlung (RGT-Schema) mit einer Triple-Therapie mit einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon und Ribavirin. Der Anteil der Patienten mit einem SVR ist dabei unter einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei nahezu 100 %. Das relative Risiko von mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelten Patienten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht auf die Therapie anzusprechen („Non-Response“) liegt bei 0,04. Dieser Effekt wird insgesamt als dramatisch angesehen und ist gleichermaßen gegenüber beiden Therapieregimen (Triple-Therapie mit TVR oder BOC) zu sehen.
  • Die absolute Risikoreduktion von Ledipasvir/Sofosbuvir (24 Behandlungswochen) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hinsichtlich des Erreichens eines SVR („Responder“) liegt bei 42,3 %.
• Nebenwirkungen
  • In den Studien zu Ledipasvir/Sofosbuvir traten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie prozentual weniger unerwünschte Ereignisse (UE), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse auf.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen unerwünschtem Ereignis (24 Wochen Behandlungsdauer) liegt zu einem Niveau von 5 % eine statistische Signifikanz zugunsten von Ledipasvir/Sofosbuvir vor.
  • Es wird berücksichtigt, dass mit Harvoni® die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie besteht. Laut Fachinformation von Harvoni® erfolgt eine Behandlung von therapieerfahrenen Patienten mit/ohne Zirrhose mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 über 24 Wochen (ggf. auch 12 Wochen).
  • Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon, wird die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie von 24 bzw. 12 Wochen Behandlungsdauer gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie als relevant hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen bewertet.
• Lebensqualität
  • Es sind keine verwertbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie verfügbar.
• Gesamtbetrachtung
  • Für die aufgeführte Patientengruppe liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt von Ledipasvir/Sofosbuvir für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Triple-Therapie) vor.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ledipasvir/Sofosbuvir auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, die sich insbesondere durch eine statistisch signifikante Verbesserung des dauerhaften virologischen Ansprechens ergibt (dramatischer Effekt auf das relative Risiko ein Non-Responder zu sein sowie die Größenordnung der absoluten Risikoreduktion bei einem nicht adjustierten indirekten Vergleich).

d) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 3

• Für die aufgeführte Patientengruppe ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Es liegen für diese Patienten keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können.

e) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 4

• Für die aufgeführte Patientengruppe liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA bewertet das Ausmaß des Zusatznutzens von Ledipasvir/Sofosbuvir auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung insgesamt als gering.
• Mortalität
  • In den Studien SYNERGY und GS-US-337-1119 traten bei HCV-Patienten (Genotyp 4) keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • In der Studie SYNERGY erhielten 21 Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 4 über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen Ledipasvir/Sofosbuvir. Von diesen Patienten erreichten 95 % (20/21) ein SVR 12.
  • In der Studie GS-US-337-1119 erhielten 44 Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 4 über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen Ledipasvir/Sofosbuvir. Von diesen Patienten erreichten 93,2 % (41/44) ein SVR 12; von den 10 Patienten mit Zirrhose erreichten 100 % (10/10) ein SVR 12 und von den 34 Patienten ohne Zirrhose erreichten 91,2 % (31/34) ein SVR 12.
  • Aufgrund der erreichten Größenordnung der SVR-Rate wird trotz der Betrachtung einzelner Studienarme von einer Äquivalenz einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bezüglich dieses Endpunktes ausgegangen.
• Nebenwirkungen
  • Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon, wird die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie von 12 oder 24 Wochen Behandlungsdauer gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie als relevant hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen bewertet.
  • In der Zusammenschau im Sinne eines indirekten Vergleichs stellt der G-BA einen geringen Zusatznutzen bei den HCV-Patienten (Genotyp 4) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die relevante Vermeidung von Nebenwirkungen fest.
• Lebensqualität
  • Es sind keine verwertbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie verfügbar.
• Gesamtbetrachtung
  • Nach den nach 5. Kapitel § 18 Abs.2 Satz 4 VerfO für die Nutzenbewertung eines neuen Wirkstoffes anzuwendenden Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin, ist der Nachweis, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen einer therapeutischen Intervention und einem Effekt im Vergleich zu einer anderen therapeutischen Intervention besteht, um Aussagen zum Nutzenverhältnis der miteinander zu vergleichenden Interventionen treffen zu können, grundsätzlich auf der Grundlage von direkt vergleichenden klinischen Studien höchster Qualität (randomisiert, kontrolliert, doppelverblindet) zu führen.
  • Es ist jedoch anerkannt, dass es in besonders gelagerten Fallkonstellationen gerechtfertigt sein kann, eine Bewertungsentscheidung auf der Grundlage qualitativ angemessener Unterlagen niedrigerer Evidenzstufe zu treffen (vgl. 2 Kapitel § 13 Abs.2 VerfO).
  • Durch Ledipasvir/Sofosbuvir besteht die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie. Im Sinne eines indirekten Vergleichs geht der G-BA von einem Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die Vermeidung Interferon-bedingter Nebenwirkungen aus.

f) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion, Genotyp 1

• Für die aufgeführte Patientengruppe liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt von Ledipasvir/Sofosbuvir für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (duale Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin) vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie ERADICATE traten keine Todesfälle auf, in der Studie ION-4 kam es zu einem Todesfall (1/335; 0,3 %). Die Ergebnisse zur Mortalität in den Studien ERADICATE und ION-4 liegen damit im Bereich der bei Patienten ohne HIV-Koinfektion unter Ledipasvir/Sofosbuvir beobachteten Ergebnisse.
  • Auf Basis der vorliegenden Unterlagen kann daher kein Zusatznutzen für den Endpunkt Mortalität von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gesehen werden.
• Morbidität - Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • Die in der ERADICATE und der ION-4-Studie bei Patienten mit HIV-Koinfektion beobachteten SVR 12-Raten (98,0 % bzw. 95,8 %) liegen für Patienten mit einer HIV-Koinfektion (Genotyp 1) im Bereich der Raten, die bei Patienten mit Genotyp 1 ohne HIV-Koinfektion unter Ledipasvir/Sofosbuvir beobachtet wurden.
  • Zu berücksichtigen ist, dass für die Gruppe der therapienaiven Patienten (mit Zirrhose) mit einer HIV-Koinfektion in der ION-4 Studie nur wenige Daten vorliegen. Die SVR-Rate liegt bei 85,0 % (17/20). Für therapieerfahrene Patienten (mit Zirrhose) mit einer HIV-Koinfektion liegt die SVR-Rate bei 97,9 % (46/47).
  • Aufgrund der Patientenrelevanz des SVR und unter Berücksichtigung der Größenordnungen der SVR-Raten für therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit Zirrhose unter der 12-wöchigen Behandlung wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie ERADICATE kam es in 100 % (50/50) zu einem unerwünschten Ereignis und in 2 % (1/50) zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; in der Studie ION-4 kam es in 76,7 % (257/335) zu einem unerwünschten Ereignis und in 2,5 % (8/335) zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis. Zu einem Abbruch wegen eines unerwünschten Ereignisses kam es weder in der Studie ERADICATE noch in der Studie ION-4.
  • Es wird kein Anzeichen für einen größeren Schaden von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gesehen.
  • Es wird berücksichtigt, dass mit Harvoni® die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie besteht. Laut Fachinformation von Harvoni® erfolgt eine Behandlung von therapienaiven Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 über 12 oder 24 Wochen.
  • Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon, wird die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie von 24 bzw. 12 Wochen Behandlungsdauer gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie als relevant hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen bewertet.
• Lebensqualität
  • Es sind keine verwertbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie verfügbar.
• Gesamtbetrachtung
  • Es liegt für eine 12-wöchige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir eine statistisch signifikante Verbesserung des dauerhaften virologischen Ansprechens für therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion vor, die einem dramatischen Effekt entspricht. Insgesamt liegen jedoch keine Daten für die Behandlungsdauer über 24 Wochen vor, die regelhaft für Patienten mit Zirrhose und einem erhöhten Risiko für eine klinische Krankheitsprogression empfohlen wird.
  • Für den Endpunkt SVR werden die Ergebnisse des historischen Vergleichs für Patienten ohne HIV-Koinfektion (Genotyp 1) für Patienten mit HIV-Koinfektion (Genotyp 1) herangezogen. Für den Endpunkt SVR wird ein dramatischer Effekt für Patienten mit HIV-Koinfektion (Genotyp 1) gesehen.

g) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 1

• Für die aufgeführte Patientengruppe liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt von Ledipasvir/Sofosbuvir (in Kombination mit Ribavirin) für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Best-Supportive-Care) vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der relevanten Teilpopulation der Studie SOLAR-1 tragen insgesamt 5 Todesfälle auf (5/85).
  • Die Bewertung der Häufigkeiten der Todesfälle ist aufgrund fehlender Angaben zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care nicht möglich.
• Morbidität - Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • In den Gruppen der relevanten Teilpopulation der SOLAR-1 Studie liegen die SVR 12-Raten zwischen 75,0 % und 88,9 %. Für Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde als zweckmäßige Vergleichstherapie Best-Supportive-Care bestimmt. Da hier keine antivirale Behandlung stattfindet ist unter Best-Supportive-Care von einer SVR-Rate bei annähernd 0 % auszugehen.
  • Aufgrund der erreichten Größenordnung der SVR-Raten unter Ledipasvir/Sofosbuvir und der Patientenrelevanz des SVR wird der Zusatznutzen bezogen auf die SVR-Rate als beträchtlich angesehen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie SOLAR-1 kam es in der relevanten Teilpopulation nahezu in 100 % zu einem unerwünschten Ereignis und in ca. 40 % zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis. Zu einem Abbruch wegen eines unerwünschten Ereignisses kam in ca. 8 % der Fälle.
  • Eine Zuordnung der unerwünschten Ereignisse hinsichtlich der Kausalität zur Grunderkrankung einerseits bzw. zur medikamentösen Therapie andererseits liegt nicht vor. Eine vergleichende Bewertung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen, insbesondere des Auftretens schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care ist daher nicht möglich.
• Lebensqualität
  • Es sind keine verwertbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie verfügbar.
• Gesamtbetrachtung
  • In den Gruppen der relevanten Teilpopulation der SOLAR-1 Studie liegen die SVR 12-Raten zwischen 75,0 % und 88,9 %. Für Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde als zweckmäßige Vergleichstherapie Best-Supportive-Care bestimmt. Unter Best-Supportive-Care wird von einer nahezu 0 %igen SVR-Rate ausgegangen, da keine antivirale Behandlung stattfindet. Das Erreichen dieser SVR Raten wird als maßgeblich angesehen.
  • Dem gegenüber zu stellen sind die Ergebnisse zur Mortalität und zu den Nebenwirkungen, insbesondere das Auftreten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen mit einer Häufigkeit von ca. 40 %. Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose befinden sich in einem kritischen Krankheitszustand, bei der auch unter der Behandlung mit Best-Supportive-Care das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zu erwarten ist. Aufgrund fehlender Angaben zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care ist eine abschließende quantitative und vergleichende Bewertung der Häufigkeiten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nicht möglich.
  • In der Gesamtschau der SVR-Raten und der Ergebnisse zur Mortalität und zu den Nebenwirkungen wird deshalb ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.