Ledipasvir / Sofosbuvir (2) – Harvoni®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für therapienaive Patienten mit Infektion von Genotyp 1 Ergebnisse einer Teilpopulation (n=80) der Studie 1116 (Interimsbericht) vor. Dabei handelt es sich um eine offene, einarmige Studie zur Untersuchung von Ledipasvir/Sofosbuvir mit vorbehandelten und therapienaiven Kindern im Alter von 3 bis 18 Jahren.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für therapieerfahrene Patienten mit Infektion von Genotyp 1 Ergebnisse einer Teilpopulation (n=20) der offenen, einarmigen Studie 1116 (Interimsbericht) vor.

a) Therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C im Alter von 12 bis < 18 Jahren, Genotypen 1, 4, 5 oder 6

• Für therapienaive Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 1, 4, 5 oder 6 besteht ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Insgesamt ergibt sich für therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 1, 4, 5 oder 6 im Alter von 12 bis < 18 Jahren ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Morbidität - Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR)
  • Ein dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 (SVR12) bzw. 24 Wochen (SVR24) wurde in der Studie 1116 unter LDV/SOF bei 78 von 80 (97,5 %) therapienaiven Patienten erreicht.
  • In Anbetracht der gewonnenen Erkenntnisse der bisherigen Nutzenbewertungen in der Indikation chronische Hepatitis C ist nicht davon auszugehen, dass mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Peginterferon alfa plus Ribavirin ähnlich hohe Ansprechraten erreicht werden.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität ergibt sich somit ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, dessen Ausmaß in der adoleszenten Population aufgrund der nichtvergleichenden Daten nicht näher quantifiziert werden kann.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Eine Auswertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde im Interimsbericht der Studie 1116 nicht vorgesehen und vom pharmazeutischen Unternehmer nicht adressiert.
• Nebenwirkungen
  • Es traten weder Todesfälle, noch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder solche unerwünschten Ereignisse auf, die zum Therapieabbruch führten.
  • Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon, wird die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie von 8 bzw. 12 Wochen Behandlungsdauer gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie als relevant hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen bewertet.
  • Die Aussagesicherheit muss aufgrund des einarmigen Studiendesigns als eingeschränkt betrachtet werden.
• Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens in der Patientengruppe Therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Infektion von Genotyp 1 liegen die Ergebnisse aus dem Interimsbericht der offenen, einarmigen Studie 1116 vor.
  • Die Ergebnisse der einarmigen Studie zeigen, dass sich Vorteile hinsichtlich der Morbidität für den Endpunkt des dauerhaften virologischen Ansprechens (SVR12) und der unerwünschten Ereignisse ableiten lassen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens in der adoleszenten Population nicht möglich.
  • Da in die Studie 1116 keine Patienten mit Infektion von Genotyp 4, 5 oder 6 eingeschlossen wurden, ist die Ableitung eines Zusatznutzens nur mittels eines Evidenztransfers möglich.
  • Bei Patienten mit Genotyp 4 lässt sich ein Zusatznutzen aus den Studien mit Erwachsenen übertragen, bei denen ein Vorteil von Ledipasvir/Sofosbuvir in Bezug auf das SVR12 und in der Vermeidung der Nebenwirkungen einer Peginterferon-Therapie vorlag.
  • Für Patienten mit Infektion von Genotyp 5 oder 6 wird auf Basis der Fachinformation und aus den in der klinischen Praxis etablierten Therapiestandards ebenfalls ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet.

b) Therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C und kompensierter Zirrhose im Alter von 12 bis < 18 Jahren, Genotyp 3

• Für therapienaive Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 3 ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Ein Zusatznutzen ist für therapienaive Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose somit nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für Patienten mit Infektion von Genotyp 3 keine Daten vor.
• Es liegen somit keine Daten zur Bewertung eines Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Da bei erwachsenen Patienten mit Genotyp 3 kein Zusatznutzen nachgewiesen wurde, ist die Übertragung eines solchen auf die Population der Jugendlichen nicht möglich.
• Darüber hinaus lässt sich aus der aktuellen Evidenzlage sowie den schriftlichen und mündlichen Stellungnahmen entnehmen, dass der Genotyp 3 abweichende Ansprechraten zeigt sowie – daraus resultierend – abweichende Therapieregime erfordert und auch bei Erwachsenen die Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir nicht als Standardtherapie bei Infektion von Genotyp 3 anzusehen ist.

c) Vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C im Alter von 12 bis < 18 Jahren, Genotypen 1, 4, 5 oder 6

• Für vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 1, 4, 5 oder 6 besteht ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Insgesamt ergibt sich für vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 1, 4, 5 oder 6 im Alter von 12 bis < 18 Jahren ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Morbidität - Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR)
  • Ein dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 (SVR12) bzw. 24 Wochen (SVR24) wurde in der Studie 1116 unter Ledipasvir/Sofosbuvir bei 20 von 20 (100 %) therapieerfahrenen Patienten erreicht.
  • In Anbetracht der gewonnenen Erkenntnisse der bisherigen Nutzenbewertungen in der Indikation chronische Hepatitis C ist nicht davon auszugehen, dass mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care ähnlich hohe Ansprechraten erreicht werden.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität ergibt sich somit ein Zusatznutzen in der adoleszenten Population gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, dessen Ausmaß aufgrund der nichtvergleichenden Daten nicht näher bestimmt werden kann.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Auswertungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität waren im vorgelegten Interimsbericht der Studie 1116 nicht vorgesehen und wurden vom pharmazeutischen Unternehmer nicht adressiert.
• Nebenwirkungen
  • Es traten weder Todesfälle, noch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder solche unerwünschten Ereignisse auf, die zum Therapieabbruch führten.
  • Es ergeben sich somit aus den Endpunktkategorien Lebensqualität und Nebenwirkungen keine weiteren Anhaltspunkte zur Ableitung des Zusatznutzens.
• Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens in der Patientengruppe Therapieerfahrene Patienten mit chronischer Hepatitis C im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Infektion von Genotyp 1 liegen die Ergebnisse aus dem Interimsbericht der offenen, einarmigen Studie 1116 vor.
  • Die Ergebnisse der einarmigen Studie zeigen, dass sich Vorteile hinsichtlich der Morbidität für den Endpunkt des dauerhaften virologischen Ansprechens (SVR12) und der unerwünschten Ereignisse ableiten lassen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens in der adoleszenten Population nicht möglich.
  • Da in die Studie 1116 keine Patienten mit Infektion von Genotyp 4, 5 oder 6 eingeschlossen wurden, ist die Ableitung eines Zusatznutzens nur mittels eines Evidenztransfers möglich.
  • Bei Patienten mit Genotyp 4 lässt sich ein Zusatznutzen aus den Studien mit Erwachsenen übertragen, bei denen ein Vorteil von Ledipasvir/Sofosbuvir in Bezug auf das SVR12 vorlag.
  • Für Patienten mit Infektion von Genotyp 5 oder 6 Patienten wird auf Basis der Fachinformation und aus den in der klinischen Praxis etablierten Therapiestandards ebenfalls ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet.

d) Vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C im Alter von 12 bis < 18 Jahren, Genotyp 3

• Für therapienaive Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 3 ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Ein Zusatznutzen ist für vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis C-Infektion von Genotyp 3 somit nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für Patienten mit Infektion von Genotyp 3 keine Daten vor.
• Es liegen somit keine Daten zur Bewertung eines Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Auch für erwachsene Patienten wurde im Beschluss vom 21. Mai 2015 kein Zusatznutzen festgestellt, da keine ausreichenden Daten vorgelegt wurden.
• Da bei erwachsenen Patienten mit Genotyp 3 kein Zusatznutzen nachgewiesen wurde, ist die Übertragung eines solchen auf die Population der Jugendlichen nicht möglich.
• Darüber hinaus lässt sich aus der aktuellen Evidenzlage sowie den schriftlichen und mündlichen Stellungnahmen entnehmen, dass der Genotyp 3 abweichende Ansprechraten zeigt sowie – daraus resultierend – abweichende Therapieregime erfordert und auch bei Erwachsenen die Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir nicht als Standardtherapie bei Infektion von Genotyp 3 anzusehen ist.