Lanadelumab (1) – Takhzyro®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung wird die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase III Studie HELP herangezogen.

Patienten ab 12 Jahren mit wiederkehrenden Attacken des hereditären Angioödems (HAE)

• Mortalität
  • In der HELP-Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - HAE-Attacken
  • Dargestellt ist die Gesamtanzahl der bestätigten HAE-Attacken während der Behandlungsphase (Tag 0 bis Tag 182) als Attackenrate pro Monat, darüber hinaus wurde auch die Anzahl der bestätigten moderaten bis schweren HAE-Attacken, die Anzahl der bestätigten Kehlkopfattacken und die Anzahl der bestätigten HAE-Attacken, die zu einem Notaufnahme-Aufenthalt oder einer Krankenhausaufnahme führten, erfasst.
  • Die Attackenrate pro Monat betrug in den beiden Lanadelumab-Armen (300mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) im Mittel 0,3 bzw. 0,6, im Placebo-Arm lag die mittlere Rate pro Monat bei 2,5.
  • Bezogen auf moderate bis schwere HAE-Attacken betrug die mittlere Attackenrate pro Monat in den beiden Lanadelumab-Armen (300mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) 0,2 bzw. 0,4, im Placebo-Arm lag die mittlere Rate pro Monat bei 1,4.
  • Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten einer Behandlung mit Lanadelumab in beiden Dosierungsarmen (300mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) im Vergleich zu einer Placebobehandlung bei der Anzahl der HAE-Attacken (Ratenverhältnis [95%-KI]: 0,1 [01 bis 0,2]; p < 0,001 bzw. 0,3 [0,2 bis 0,4]; p< 0,001) und der Anzahl der moderaten bis schweren HAE-Attacken (Ratenverhältnis [95%-KI]: 0,2 [01 bis 0,3]; p < 0,001 bzw. 0,3 [0,2 bis 0,5]; p< 0,001).
  • Schwerwiegende HAE-Attacken im Sinne von Kehlkopfattacken oder HAE-Attacken, die zu einem Notaufnahme-Aufenthalt oder einer Krankenhausaufnahme führten, sind innerhalb der Studie kaum bis gar nicht aufgetreten. Für beide Endpunkte konnte kein statistisch signifikanter Unterschied von Lanadelumab gegenüber Placebo gezeigt werden.
  • Die mediane Zeit bis zur ersten Attacke betrug 59 Tage bzw. 28 Tage in den Lanadelumab-Armen (300 mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) und 8 Tage im Kontrollarm.
  • Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten einer Behandlung mit Lanadelumab in beiden Dosierungsarmen (300mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) im Vergleich zu einer Placebobehandlung (HR [95%-KI]: 0,3 [0,1 bis 0,5]; p < 0,001 bzw. 0,4 [0,2 bis 0,7]; p< 0,001).
  • Eine Attackenfreiheit erreichten in den Lanadelumab-Armen (300 mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) 12 (44,4 %) bzw. 9 (31%) Patienten, im Kontrollarm war es 1 Patient.
  • Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten einer Behandlung mit Lanadelumab in beiden Dosierungsarmen (300mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) im Vergleich zu einer Placebobehandlung (RR [95%-KI]: 18,2 [2,5 bis 132,2]; p < 0,001 bzw. 12,7 [1,7 bis 95,0]; p= 0,001).
• Lebensqualität - AE-QoL
  • In den beiden Lanadelumab-Armen (300 mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) reduzierte sich die Punktzahl im AE-QoL von Tag 0 zu Tag 182 im Mittel um 20,9 bzw. 18 Punkte, im Placebo-Arm betrug die mittlere Verringerung 3,8 Punkte.
  • Die Unterschiede sind statistisch signifikant zugunsten einer Behandlung mit Lanadelumab in beiden Dosierungsarmen (300mg alle 2 Wochen bzw. alle 4 Wochen) im Vergleich zu einer Placebobehandlung (Mittelwertdifferenz [95%-KI]: -16,6 [-28,5 bis -4,6]; p =0,0025 bzw. -12,7 [-24,5 bis -0,8]; p= 0,0315).
  • Hedges’ g überschreitet im Behandlungsarm Lanadelumab in der Dosierung 300mg alle 2 Wochen die Irrelevanzschwelle von 0,2, wodurch der Effekt ein klinisch relevantes Ausmaß erreicht. Im Behandlungsarm 300mg alle 4 Wochen liegt die untere Grenze des Konfidenzintervalls von Hedges’ g jedoch nicht außerhalb der Irrelevanzschwelle.
  • Basierend auf den Responderanalysen mit einer MCID von 6 Punkten im Gesamtwert liegt der Anteil der Patienten mit einer Response in den Lanadelumab-Interventionsarmen bei 80,8% bzw. 63% und damit statistisch signifikant über dem Anteil von 36,8% im Placeboarm (RR [95%-KI]: 2,2 [1,4 bis 3,5]; p =0,0008 bzw. 1,7 [1,0 bis 2,8]; p= 0,0383).
  • Ein statistisch signifikanter und gemäß Hedges‘ g klinisch relevanter Vorteil gegenüber Placebo zeigt sich für Lanadelumab ebenfalls in der Domäne Funktion für beide Interventionsarme, die Reduktion in der Punktzahl von Tag 0 zu Tag 182 beträgt im Mittel 35,4 bzw. 24,3 Punkte im Vergleich zu 4,7 Punkten im Placebo-Arm (Mittelwertdifferenz [95%-KI]: -30,6 [-45,1 bis 16,0]; p< 0,0001 bzw. – 18,9 [-33,2 bis -4,5]; p=0,0046).
  • Die Ergebnisse in der Domäne Ernährung, eine Reduktion von im Mittel 15,9 Punkten von Tag 0 zu Tag 182 im Vergleich zu einer Reduktion um 2 Punkte, sind für den Behandlungsarm Lanadelumab 300mg alle 2 Wochen ebenfalls statistisch signifikant (Mittelwertdifferenz [95%-KI]: -18,5 [-33,0 bis -4,1]; p= 0,0059). Gemäß Hedges’g zeigt sich für den Behandlungsarm Lanadelumab 300mg alle 2 Wochen in der Domäne Ernährung ein klinisch relevanter Unterschied.
  • Für die Domänen AE-QoL Fatique/Stimmung und Angst/Scham zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Insgesamt war der Anteil der unerwünschten Ereignisse (UE) in allen Behandlungsarmen ähnlich.
  • Schwere UE traten bei 8 von 56 Patienten (14,3 Prozent) in den 2 Lanadelumab-Armen in der Behandlungsphase auf; im Placeboarm hatten 4 von 41 Patienten (9,8 Prozent) schwere UE.
  • Schwerwiegende UE traten hingegen bei 4 von 56 mit Lanadelumab behandelte Patienten (4,8 Prozent) und bei keinem Patienten im Placebo-Arm auf.
  • Bezüglich der Nebenwirkungen zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Lanadelumab für Patienten ab 12 Jahren mit wiederkehrenden Attacken des hereditaren Angioödems (HAE) liegen in der Gesamtschau Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität, sowie zu Nebenwirkungen aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studie HELP vor.
  • Innerhalb der HELP-Studie war die Anwendung einer Langzeitprophylaxe (mit C1-Inhibitoren) nicht erlaubt; die Anwendung von C1-Inhibitoren war nur als Akuttherapie von HAE-Attacken zulässig. Die Patienten im Kontroll-Arm der Studie, die vor Studienbeginn eine Langzeitprophylaxe erhielten (ca. die Hälfte der Patienten), mussten diese vor Studieneinschluss absetzen. Es ist davon auszugehen, dass diese Patienten während der HELP-Studie keine dem derzeit angesehenen Versorgungsstandard entsprechende Prophylaxe ihrer HAE-Erkrankung erhielten.
  • In der Studie HELP traten keine Todesfälle auf.