Isavuconazol (1) – Cresemba®

• Klinische Studien
  • Die Bewertung des G-BA basiert auf den vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegten Daten der zulassungsbegründenden Phase-III-Studie SECURE (9766-CL-0104). In dieser multizentrischen aktiv-kontrollierten, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie wurden 516 Patienten (ITT-Population) mit invasiver Aspergillose eingeschlossen.
  • Die Bewertung erfolgt auf Grundlage der Zulassungsstudie VITAL (9766-CL-0103). Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, unverblindete Phase-III-Studie, in die Patienten mit invasiven Pilzerkrankungen verursacht durch Schimmelpilze, Hefen oder dimorphe Pilze eingeschlossen wurden.

a) Invasive Aspergillose

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Isavuconazol wie folgt bewertet: nicht quantifizierbar
• Aufgrund der methodischen Limitationen der Studie sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Isavuconazol im Anwendungsgebiet invasive Aspergillose auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Primärer Endpunkt der Studie war die Gesamtmortalität bis zum Tag 42. Hier konnte die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Voriconazol sowohl in der myITT-Population als auch in der ITT-Population gezeigt werden: Die obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls des Behandlungsunterschieds lag jeweils unterhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze von 10%. Vergleichbare Ergebnisse sind im zusätzlich erhobenen Endpunkt ‚Gesamtmortalität bis Tag 84‘ erkennbar. Die Ergebnisse lassen keine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens zu.
• Morbidität
  • Unter den Endpunkten der Kategorie Morbidität kann dem ‚Klinischen Ansprechen gemäß DRC (Data Review Committee)‘ aufgrund der objektiveren Erfassung eine größere Aussagekraft als dem ‚Klinisches Ansprechen gemäß Prüfarzt‘ zugesprochen werden. Es wurde jedoch in beiden Endpunkten kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen beobachtet. Die Ergebnisse lassen keine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens zu.
• Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In keinem der Endpunkte ‚Gesamtrate UE‘, ‚Schwerwiegende UE‘ und ‚UE, das zum permanenten Abbruch der Studienmedikation führte‘ ergaben sich in der myITT-Population signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei einer Betrachtung der Gesamtrate auf SOC-Ebene in der myITT-Population zeigten sich in der SOC ‚Augenerkrankungen‘ signifikant weniger Ereignisse unter Isavuconazol, bei der Betrachtung der Safety-Population darüber hinaus in den SOC ‚Erkrankung der Leber und Gallenblase‘ und ‚Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes‘.
  • Zudem traten in der Safety-Population im Isavuconazol-Arm signifikant weniger UE, die zum permanenten Abbruch der Studienmedikation führten, auf (14,4% vs. 22,8%). In der myITT-Population kam es ebenfalls numerisch zu weniger Therapieabbrüchen aufgrund von UE, jedoch ohne statistische Signifikanz.
  • Die Unterschiede sind jedoch vor dem Hintergrund der in den Gesamtraten der UE und schwerwiegenden UE nicht unterschiedlichen Ergebnisse und der unsicheren Evidenzlage zur eingesetzten Dosierung, bedingt durch die im Rahmen der Zulassung vom pharmazeutischen Unternehmer nicht durchgeführten Dosisfindungsstudien, schwer zu interpretieren.
• Gesamtschau
  • Zusammenfassend lässt sich anhand der Mortalitäts-, Morbiditäts- und Nebenwirkungsdaten kein quantifizierbarer Zusatznutzen von Isavuconazol ableiten. Die unsichere Evidenzlage zur eingesetzten Dosierung, bedingt durch die im Rahmen der Zulassung vom pharmazeutischen Unternehmer nicht durchgeführten Dosisfindungsstudien, erschwert die Interpretation der Daten.

b) Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Isavuconazol wie folgt bewertet: nicht quantifizierbar
• Aufgrund der methodischen Limitationen der Studie sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Isavuconazol im Anwendungsgebiet Mukormykose bei Patienten, bei denen Amphotericin B nicht angemessen ist, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Bis Tag 84 verstarben 7 von 16 (43,8%) Patienten der mITT-Mucorales-Population, die auf eine vorherige Behandlung refraktär oder intolerant waren. Aufgrund der fehlenden Aufschlüsselung nach Vortherapie durch den pharmazeutischen Unternehmer bleibt unklar, welche dieser 7 Patienten mit Amphotericin-B vorbehandelt waren.
  • Die anhand der Literaturrecherche des pharmazeutischen Unternehmers identifizierten Sterblichkeitsraten für die unbehandelten Patienten mit Mukormykose als historische Kontrolle für den Endpunkt Gesamtmortalität bis Tag 42 sind aufgrund fehlender Angaben zur Vergleichbarkeit der Patientenkollektive nicht beurteilbar. Die gewichtete Sterblichkeit der historischen Kontrolle lag gemäß den Angaben des pharmazeutischen Unternehmers bei 83,4%. Aufgrund des fehlenden Vergleiches kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität
  • In der Kategorie Morbidität wurde als patientenrelevante Einzelkomponente das klinische Ansprechen gemäß Beurteilung eines verblindeten Komitees herangezogen. Bis Tag 42 wurde der Endpunkt durch 5 (38,5%) von 13 symptomatischen Patienten, die auf eine vorherige Behandlung refraktär oder intolerant waren, erreicht. Durch die fehlende Aufschlüsselung nach Vortherapie durch den pharmazeutischen Unternehmer bleibt unklar, welche dieser 5 Patienten mit Amphotericin-B vorbehandelt waren.
  • Aufgrund der Operationalisierung des klinischen Ansprechens sind die Schwere der Symptomatik, die Art der Verbesserung sowie der Einfluss der Grunderkrankung auf die Symptomatik unklar. Daher kann für diesen Endpunkt keine Quantifizierung des Zusatznutzens vorgenommen werden.
• Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Für die bewertungsrelevanten Patienten (n=13) liegen keine auswertbaren Daten zu den Sicherheitsendpunkten vor. Eine vergleichende Bewertung zum Ausmaß des Zusatznutzens ist auf der Grundlage daher nicht möglich.
• Gesamtschau
  • Die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Isavuconazol erfolgt aufgrund der Evidenz einer einarmigen Studie mit sehr kleiner Fallzahl (13 bewertungsrelevante Patienten). Die Bewertung dieser Studiendaten ist durch diese sehr kleine Fallzahl, durch das offene, einarmige Studienkonzept, der ausgeprägten Heterogenität der Patienten hinsichtlich der Baseline-Charakteristika und der fehlenden Kontrolle mit anderen antifungalen Wirkstoffen sehr erschwert. Es ergibt sich durch diese Aspekte ein hohes Verzerrungspotential.