Iptacopan (1) – Fabhalta®

• Klinische Studien
  • Die Studie APPLY-PNH stellt neben der Studie APPOINT-PNH eine der insgesamt zwei pivotalen Studien zu Iptacopan im vorliegenden Anwendungsgebiet dar. Die Studie APPLY-PNH adressiert vorbehandelte Erwachsene mit PNH, die eine hämolytische Anämie aufweisen. Es handelt sich um eine abgeschlossene, multizentrische, offene, randomisiert-kontrollierte Phase III-Studie.

a) Therapienaive Erwachsene mit PNH, die eine hämolytische Anämie aufweisen

• In der Gesamtschau stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Iptacopan als Monotherapie zur Behandlung von therapienaiven Erwachsenen mit PNH, die eine hämolytische Anämie aufweisen, als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagekraft der Nachweise wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie APPOINT-PNH nicht als eigenständiger Endpunkt erhoben. Todesfälle wurden im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse erfasst. Während der gesamten Studiendauer ist kein Todesfall aufgetreten.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung des Gesamtüberlebens nicht möglich.
• Morbidität - Hämoglobinwert-assoziierter Endpunkt
  • Primärer Endpunkt der Studie war eine Erhöhung des Hb-Wertes um ≥ 2 g/dl bei gleichzeitiger Transfusionsfreiheit.
  • Der Endpunkt stellt einen Laborparameter ohne direkten Symptombezug dar und ist nicht per se patientenrelevant. Da es sich um den primären Endpunkt handelt, wird dieser ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Transfusionsfreiheit
  • Der Endpunkt Transfusionsfreiheit war definiert als der Anteil der Personen, die zwischen Woche 2 und Woche 24 bzw. Woche 48 keine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat (EK) erhielt sowie keines der folgenden Kriterien für die Notwendigkeit einer Transfusion erfüllten: [...]
  • Viele Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet benötigen regelmäßig Transfusionen. Eine langfristige bzw. nachhaltige Vermeidung von Transfusionen (Transfusionsfreiheit bzw. langfristige Transfusionsvermeidung) unter Einhaltung eines definierten Mindestwertes an Hämoglobin stellt im vorliegenden Anwendungsgebiet ein relevantes Therapieziel dar, mit dem eine Kontrolle der Anämie und von anämiebedingten Symptomen bei gleichzeitigem Verzicht auf Transfusionen erreicht wird. Somit kann eine langfristige Transfusionsfreiheit einen patientenrelevanten Endpunkt im vorliegenden Anwendungsgebiet darstellen.
  • Bezüglich der oben beschriebenen Operationalisierung bestehen Unsicherheiten dahingehend, dass die Gründe für die unterschiedlichen Transfusionskriterien für die chinesische Population unklar bleiben und sich nicht erschließt, warum die Erhebung erst zu Tag 14 beginnt. Der Beginn zu Tag 14 wird insgesamt kritisch gesehen, da Ereignisse die zuvor eintreten unberücksichtigt bleiben. Daher werden im vorliegenden Fall die Auswertungen ab Tag 1 bis Woche 48 zu Patientinnen und Patienten, die tatsächlich eine Transfusion erhalten haben herangezogen. Hierbei zeigt sich bei 85 % der Patientinnen und Patienten eine Transfusionsfreiheit.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Daten nicht möglich.
• Morbidität - Durchbruchhämolyse
  • Der Endpunkt Durchbruchhämolyse war in der Studie APPOINT-PNH definiert als: Laktatdehydrogenase (LDH)-Wert > 1,5 × ULN sowie Erhöhung des LDH-Wertes im Vergleich zu den letzten beiden Messungen UND Vorliegen von mindestens einem der folgenden klinischen Kriterien: [...]
  • Eine Durchbruchhämolyse konnte somit ausschließlich auf Laborparametern (LDH und Hb) basieren ohne das klinisch relevante Symptome auftraten. Die beiden in der Studie APPOINT-PNH aufgetretenen Durchbruchhämolysen umfassen allerdings ausschließlich symptomatische Patienten und Patientinnen.
  • Grundsätzlich sind durchbruchhämolyseassoziierte Symptome patientenrelevant. Im vorliegenden Fall erfolgte die schlussendliche Beurteilung zum Vorliegen einer Durchbruchhämolyse durch die Prüfärztinnen und Prüfärzte. Diesbezüglich bleibt unklar, ob durch die Operationalisierung alle Einzelsymptome, die im Kontext einer Durchbruchhämolyse auftreten können, vollumfänglich erfasst worden sind.
  • Aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten wird der Endpunkt Durchbruchhämolyse im vorliegenden Fall nicht als patientenrelevant angesehen und nur ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Fatigue (FACIT-Fatigue und Patient Global Impression of Severity (PGIS))
  • In der Studie APPOINT-PNH wurde die von den Patientinnen und Patienten wahrgenommene Fatigue mittels des FACIT-Fatigue und der PGIS erfasst.
  • Es zeigen sich dabei in der Größenordnung vergleichbare Ergebnisse. Eine Verbesserung im FACIT-Fatigue Score erreichten 55 % der Patientinnen und Patienten, beim PGIS beträgt der Wert 60 %.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Daten nicht möglich.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30)
  • Daten zur Symptomatik wurden mittels der Symptomskalen des Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Der EORTC QLQ-C30 ist ein generisches Messinstrument zur Erhebung der Symptomatik und Lebensqualität von Patientinnen und Patienten mit onkologischen Erkrankungen. Die Relevanz einzelner Items des Fragebogens für die Symptomatik des vorliegenden Anwendungsgebietes ist unklar. Die Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 werden daher nicht für die vorliegende Bewertung herangezogen.
• Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität aus der Studie APPOINT-PNH liegen anhand der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des EORTC QLQ-C30 vor.
  • Es zeigen sich in den einzelnen Skalen Verbesserungen im Bereich von 32,5 % bis 75 % der Patientinnen und Patienten.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Daten nicht möglich.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • UE traten bei etwas über 90 % der Patientinnen und Patienten auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Iptacopan als Monotherapie liegen hinsichtlich der Population der therapienaiven Erwachsenen mit PNH, die eine hämolytische Anämie aufweisen, Ergebnisse aus der abgeschlossenen, multizentrischen, einarmigen Phase III-Studie APPOINT-PNH zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Zudem legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier einen indirekten Vergleich dieser Daten gegenüber retrospektiven Vergleichskohorte APPEX vor.
  • Der vorgelegte indirekte Vergleich wird aufgrund der limitierten Datenverfügbarkeit, der unklaren Strukturgleichheit und Vergleichbarkeit der Population der Studie APPOINT-PNH mit der externen Vergleichskohorte APPEX sowie der unzureichenden Confounder-Adjustierung mittels der verwendeten Propensity-Score-Methoden als nicht valide bewertet. Der indirekte Vergleich wird daher für die vorliegende Nutzenbewertung nicht herangezogen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns der Studie APPOINT-PNH, lässt sich auf Basis der Studienergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen.

b) Vorbehandelte Erwachsene mit PNH, die eine hämolytische Anämie aufweisen

• In der Gesamtschau stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Iptacopan als Monotherapie zur Behandlung von vorbehandelten Erwachsenen mit PNH, die eine hämolytische Anämie aufweisen, als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Insbesondere aufgrund des offenen Studiendesigns wird die Aussagekraft der Nachweise in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie APPLY-PNH nicht als eigenständiger Endpunkt erhoben. Todesfälle wurden im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse erfasst. Während der gesamten Studiendauer ist kein Todesfall aufgetreten.
• Morbidität - Hämoglobinwert-assoziierte Endpunkte
  • Co-primäre Endpunkte der Studie waren eine Erhöhung des Hb-Werts um ≥ 2 g/dl sowie auf ≥ 12 g/dl bei gleichzeitiger Transfusionsfreiheit.
  • Die Endpunkte stellen Laborparameter ohne direkten Symptombezug dar und sind nicht per se patientenrelevant. Da es sich um die co-primären Endpunkte handelt, werden diese ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Transfusionsfreiheit
  • Der Endpunkt Transfusionsfreiheit war definiert als der Anteil der Personen, die zwischen Woche 2 und Woche 24 der RCP keine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat (EK) erhielt bzw. keines der folgenden Kriterien für die Notwendigkeit einer Transfusion erfüllten: [...]
  • Viele Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet benötigen regelmäßig Transfusionen. Eine langfristige bzw. nachhaltige Vermeidung von Transfusionen (Transfusionsfreiheit bzw. langfristige Transfusionsvermeidung) unter Einhaltung eines definierten Mindestwertes an Hämoglobin stellt im vorliegenden Anwendungsgebiet ein relevantes Therapieziel dar, mit dem eine Kontrolle der Anämie und von anämiebedingten Symptomen bei gleichzeitigem Verzicht auf Transfusionen erreicht wird. Somit kann eine langfristige Transfusionsfreiheit einen patientenrelevanten Endpunkt im vorliegenden Anwendungsgebiet darstellen.
  • Bezüglich der oben beschriebenen Operationalisierung bestehen Unsicherheiten dahingehend, dass der Beginn der Erhebung zu Woche 2 insgesamt kritisch gesehen wird, da Ereignisse die zuvor eintreten, unberücksichtigt bleiben. Zudem wurden Patientinnen und Patienten, welche die im Studienprotokoll festgelegten Kriterien für eine Transfusion erfüllten, als transfundiert gewertet, unabhängig davon, ob eine Transfusion verabreicht wurde. Somit wurden Personen als Nonresponder („transfundiert“) gewertet, wenn sie die Kriterien zur Transfusion erfüllten, aber tatsächlich keine Transfusion erhielten.
  • Diesbezüglich hat der pharmazeutische Unternehmer mit seiner schriftlichen Stellungnahme weitere Analysen zum Endpunkt Transfusionsfreiheit nachgereicht, von denen im vorliegenden Fall die Auswertungen ab Tag 1 bis Woche 24 zu Patientinnen und Patienten, die tatsächlich eine Transfusion bei gleichzeitig vorliegender Symptomatik erhalten haben, herangezogen wird. Dabei zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Iptacopan.
• Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität aus der Studie APPLY-PNH liegen anhand der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des EORTC QLQ-C30 vor.
  • Es zeigen sich statistisch signifikante Vorteile von Iptacopan in den Skalen zur körperlichen Funktion, Rollenfunktion, sozialen Funktion und zum globalen Gesundheitsstatus, die insgesamt als eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität bewertet werden.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • UE traten bei jeweils etwa 80 % der Patientinnen und Patienten in den Studienarmen auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Iptacopan als Monotherapie liegen hinsichtlich der Population der vorbehandelten Erwachsenen mit PNH, die eine hämolytische Anämie aufweisen, Ergebnisse aus der abgeschlossenen, multizentrischen, offenen, randomisiert-kontrollierten Phase III-Studie APPLY-PNH zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor. In der Studie wurde Iptacopan gegenüber einer Fortführung der Therapie mit Eculizumab oder Ravulizumab verglichen.
  • Hinsichtlich der Mortalität traten in der Studie APPLY-PNH keine Todesfälle auf.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich Vorteile bezüglich des Endpunkts Transfusionsfreiheit, des Symptoms Fatigue sowie beim allgemeinen Gesundheitszustand, die insgesamt als eine deutliche Verbesserung der Morbidität bewertet werden.
  • Bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen Vorteile bei der körperlichen Funktion, Rollenfunktion, emotionalen Funktion und beim globalen Gesundheitsstatus vor, die insgesamt als eine deutliche Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bewertet werden.
  • Bei den Nebenwirkungen lassen sich insgesamt weder Vor- noch Nachteile von Iptacopan gegenüber Ravulizumab oder Eculizumab ableiten.
  • In der Gesamtbewertung wird bei der Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens auf Basis der deutlichen Vorteile von Iptacopan gegenüber einer Fortführung der Therapie mit Eculizumab oder Ravulizumab (C5-Komplementinihbitoren) von einer eingeschränkten Übertragbarkeit der Ergebnisse der Studie APPLY-PNH auf den deutschen Versorgungskontext ausgegangen. Dem liegt zugrunde, dass insbesondere unter Berücksichtigung der Aussagen klinischer Experten im Stellungnahmeverfahren bei Patientinnen und Patienten mit klinisch signifikanter extravasaler Hämolyse, gekennzeichnet insbesondere durch eine persistierende Anämie, Retikulozytose und vorhandene Symptomatik, statt einer Fortführung der terminalen Komplementinhibition (C5-Komplementinihbitoren) eine Umstellung der Therapie zu einer proximalen Komplementinhibition (C3-Komplementinhibitoren) den aktuellen Versorgungsstandard darstellt.
  • Somit ist davon auszugehen, dass für einen großen Teil der Patientinnen und Patienten der Studie APPLY-PNH die unveränderte Fortführung der Therapie mit Ravulizumab oder Eculizumab nicht den aktuellen deutschen Versorgungsstandard abbildet. Aufgrund dieser relevanten Limitation lässt sich in der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse das Ausmaß des Zusatznutzens insgesamt nicht mit hinreichender Sicherheit quantifizieren. Dabei werden die Vorteile von Iptacopan gegenüber einer Fortführung der Therapie mit Eculizumab oder Ravulizumab hinsichtlich der Verbesserung der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität als deutliche Verbesserungen bewertet.