Idelalisib (2) – Zydelig®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie GS-US-312-0116 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Idelalisib in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie untersuchte.

1a) Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist

• Für Patienten der Teilpopulation 1a gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.
• Begründung: Die erforderlichen Nachweise wurden nicht vorgelegt (§ 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V).

1b) Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist

• Für Patienten der Teilpopulation 1b liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Idelalisib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Es liegt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies nicht zulässt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde definiert als Zeit (in Monaten) zwischen dem Tag der Randomisierung und dem Tod (unabhängig von der Todesursache).
  • Die zweite Interimsanalyse (Datenschnitt vom 9. Oktober 2013) zeigte einen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Interventions- und Kontrollgruppe (HR = 0,28; 95 % KI [0,11; 0,69]; p = 0,003), allerdings auf Basis einer geringen Anzahl von Todesfällen.
  • Die Ergebnisse des finalen Datenschnittes vom 20. April 2014 bestätigen die Ergebnisse der zweiten Interimsanalyse (HR = 0,34; 95 % KI [0,19; 0,60]; p < 0,001).
  • Aufgrund des Behandlungswechsels einer relevanten Anzahl von Patienten des Kontrollarms ist von einer Verzerrung der Ergebnisse auszugehen, die zu einer Unterschätzung des Behandlungseffektes führen könnte.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der primäre Endpunkt PFS wurde definiert als die Zeit (in Monaten) von der Randomisierung bis zum Eintreten eines PFS-Ereignisses. PFS-Ereignisse sind das Fortschreiten der Erkrankung (Nachweis einer Progression oder eines Rezidivs) gemäß IWCLL-Kriterien oder Tod (unabhängig von der Todesursache), je nachdem welches Ereignis früher eintrat.
  • Die zweite Interimsanalyse (Datenschnitt vom 9. Oktober 2013) zeigte einen signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben zwischen Interventions- und Kontrollgruppe (HR = 0,18; 95 % KI [0,10; 0,32]; p < 0,001).
  • Auch die Ergebnisse des finalen Datenschnittes vom 20. April 2014 zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied (HR = 0,15; 95 % KI [0,09; 0,24]; p < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte beim PFS nicht nur symptombezogen, sondern hauptsächlich mittels bildgebender und laborparametrischer Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Gesamtansprechrate (ORR)
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtansprechrate wurde definiert als Anteil der Patienten, die ein komplettes oder partielles Ansprechen zeigten.
  • Die Erhebung erfolgte nicht nur symptombezogen, sondern hauptsächlich mittels bildgebender und laborparametrischer Verfahren. Die Gesamtansprechrate wird deshalb nicht als patientenrelevanter Endpunkt eingestuft.
  • Zum Zeitpunkt des zweiten Datenschnittes betrug die Gesamtansprechrate im Verumarm 74,5% und im Kontrollarm 14,5% (Odds Ratio = 17,28; 95 % KI [8,66; 34,46]; p < 0,001).
  • Mit dem finalen Datenschnitt zeigt sich eine Gesamtansprechrate von 83,6 % im Verumarm und 15,5 % im Kontrollarm. Der Unterschied ist statistisch signifikant (Odds Ratio = 27,76; 95 % KI [13,40; 57,49]; p < 0,001).
• Gesamtbewertung
  • Der im Vergleichsarm der Studie GS-US-312-0116 verwendete Komparator bildet die vom G-BA bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie Best-Supportive-Care nicht ab, die qualitative Bestimmung eines Zusatznutzens aus den Studienergebnissen ist unter der Berücksichtigung vorhandener Limitationen allerdings trotzdem möglich.
  • Die im Anwendungsgebiet nicht zugelassene Monotherapie mit Rituximab wird vom G-BA zwar als unzweckmäßig in Bezug auf den zu erwartenden Therapieerfolg eingeschätzt, im Hinblick auf die zweckmäßige Vergleichstherapie wird hierbei jedoch nicht von einer Untertherapie ausgegangen.
  • Weiterhin besteht Unsicherheit, ob die Einschlusskriterien der Studie GS-US-312-0116 Teilpopulation 1b ausreichend präzise abbilden.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnittes vom 9. Oktober 2013 weisen die Ergebnisse der Zulassungsstudie in Bezug auf das Gesamtüberleben auf einen signifikanten Vorteil der Therapie mit Idelalisib und Rituximab im Vergleich zum Komparator hin. Der tatsächliche Überlebenszeitgewinn konnte aufgrund der geringen Anzahl von Todesfällen nicht bestimmt werden, der signifikante Vorteil im Gesamtüberleben ergibt sich aus dem Hazard Ratio der Kaplan-Meyer Kurven.
  • Eine Quantifizierung des Zusatznutzens von Idelalisib ist allerdings für Teilpopulation 1b aufgrund der fehlenden Umsetzung der Vergleichstherapie sowie der beschriebenen methodischen Limitationen abermals nicht möglich.
  • Hinsichtlich der Bewertung des Endpunktes Nebenwirkungen kann in der vorliegenden Fallkonstellation, insbesondere aufgrund der unterschiedlichen Behandlungszeiträume in den beiden Studienarmen, keine Aussage zum Ausmaß eines Zusatznutzens hergeleitet werden.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Zulassungsstudie GS-US-312-0116 liegt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies nicht zulässt.

2) Fortsetzung der Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet waren und bei denen bereits eine Erstlinientherapie mit Idelalisib initiiert wurde

• Für Patienten des Anwendungsgebietes 2 gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.
• Begründung: Die erforderlichen Nachweise wurden nicht vorgelegt (§ 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V).
• Zur Fortsetzung der Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet waren und bei denen bereits eine Erstlinientherapie mit Idelalisib initiiert wurde, liegen keine relevanten Daten für einen Vergleich von Idelalisib mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.