Idelalisib (1) – Zydelig®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie GS-US-312-0116 handelt es sich um eine randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie, welche die Wirksamkeit von Idelalisib in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie untersucht.
  • Ziel der Studie 101-08 war die Untersuchung der Wirksamkeit sowie der Sicherheit von Idelalisib in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von älteren, behandlungsnaiven Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem lymphozytischen Lymphom (SLL).

a) Patienten mit rezidivierender CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist

• Für Patienten der Teilpopulation 1a gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.
• Begründung: Die erforderlichen Nachweise wurden nicht vorgelegt (§ 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V).

b) Patienten mit rezidivierender CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist

• Für Patienten der Teilpopulation 1b liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Idelalisib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Es liegt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde definiert als Zeit (in Monaten) zwischen dem Tag der Randomisierung und dem Tod (unabhängig von der Todesursache).
  • Das Gesamtüberleben in Interventions- und Kontrollgruppe war zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse signifikant unterschiedlich (HR = 0,28; 95 % KI [0,11; 0,69]; p = 0,003). Eine mediane Überlebenszeit konnte aufgrund der geringen Anzahl von Todesfällen weder im Verumarm noch im Kontrollarm bestimmt werden.
  • Die Daten zum Gesamtüberleben sind wegen der im Vergleich zur bestehenden Lebenserwartung kurzen Studienlaufzeit als unreif anzusehen.
  • Aufgrund des Cross-Overs einer relevanten Anzahl von Patienten des Kontrollarms ist von einer Verzerrung der Ergebnisse auszugehen, die zu einer Unterschätzung des Behandlungseffektes führen könnte.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der primäre Endpunkt PFS wurde definiert als die Zeit (in Monaten) von der Randomisierung bis zum Eintreten eines PFS-Ereignisses. PFS-Ereignisse sind das Fortschreiten der Erkrankung (Nachweis einer Progression oder eines Rezidivs) gemäß IWCLL-Kriterien oder Tod (unabhängig von der Todesursache), je nachdem welches Ereignis früher eintrat.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse betrug das mediane PFS 5,5 Monate unter Rituximab, unter der Kombination aus Idelalisib und Rituximab wurde das mediane PFS nicht erreicht (HR = 0,18; 95 % KI [0,10; 0,32]; p < 0,001).
  • Die Daten zum progressionsfreien Überleben sind aufgrund der im Vergleich zu den Effekten im Verumarm kurzen Studienlaufzeit als unreif anzusehen.
• Morbidität - Gesamtansprechrate (ORR)
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtansprechrate wurde definiert als Anteil der Patienten, die ein komplettes oder partielles Ansprechen auf die Studienmedikation zeigten.
  • Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse betrug die Gesamtansprechrate im Verumarm 74,5% und im Kontrollarm 14,5% (Odds Ratio = 17,28; 95 % KI [8,66; 34,46]; p < 0,001).
• Nebenwirkungen
  • UEs CTCAE-Grad ≥ 3 die bei ≥ 2% der Patienten auftraten:
  • Hinsichtlich der Bewertung des Endpunktes Nebenwirkungen kann in der vorliegenden Fallkonstellation keine Aussage zum Ausmaß eines Zusatznutzens hergeleitet werden.
  • Idelalisib weist ein hepatotoxisches Potential auf und kann in Einzelfällen eine schwere Diarrhoe oder Colitis auslösen. Diese unerwünschten Effekte waren allerdings reversibel, wenn die Anwendung unterbrochen und, im Falle einer Diarrhoe oder Colitis, zusätzlich symptomatisch mit Glucocorticoiden behandelt wurde.
  • Aufgrund der geringen Zahl der bisher mit dem Wirkstoff behandelten Patienten und der im Vergleich zur hypothetischen Therapiedauer kurzen Beobachtungszeit muss davon ausgegangen werden, dass unerwünschte Effekte einer Therapie mit Idelalisib bisher nur teilweise erfasst wurden.
• Gesamtschau
  • Der im Vergleichsarm der Studie GS-US-312-0116 verwendete Komparator bildet die vom G-BA bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie Best-Supportive-Care nicht ab, die qualitative Bestimmung eines Zusatznutzens aus den Studienergebnissen ist unter der Berücksichtigung vorhandener Limitationen allerdings trotzdem möglich.
  • Die Ergebnisse der Zulassungsstudie zeigen in Bezug auf das Gesamtüberleben einen signifikanten Vorteil der Therapie mit Idelalisib und Rituximab im Vergleich zum Komparator. Die Daten zum Gesamtüberleben sind jedoch als unreif zu betrachten.
  • Die Unterschiede zwischen Verumarm und Kontrollarm für die Endpunkte PFS und Gesamtansprechrate sind allerdings in einer Weise ausgeprägt, wie dies bei einem derart definierten Patientenkollektiv nicht zu erwarten gewesen wäre und stützen hierbei das Vorliegen eines qualitativen Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Zulassungsstudie GS-US-312-0116 liegt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies nicht zulässt.

c) Patienten mit refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie oder Therapie mit Ofatumumab angezeigt ist

• Für Patienten der Teilpopulation 1c gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.
• Begründung: Die erforderlichen Nachweise wurden nicht vorgelegt (§ 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V).

d) Patienten mit refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie oder Therapie mit Ofatumumab nicht angezeigt ist

• Für Patienten der Teilpopulation 1d gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.
• Begründung: Die erforderlichen Nachweise wurden nicht vorgelegt (§ 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V).

2) Zur Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind

• Für Patienten im Anwendungsgebiet 2 liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Idelalisib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Es liegt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies nicht zulässt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Ergebnisse der Studie GS-US-312-0116 für die Subgruppe 17p-Deletion oder TP53-Mutation:
• Morbidität - Gesamtansprechrate (ORR)
  • Ergebnisse der Studie GS-US-312-0116 für die Subgruppe 17p-Deletion oder TP53-Mutation:
• Gesamtschau
  • Für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die für eine Erstlinienbehandlung mit einer Chemoimmuntherapie ungeeignet sind, liegen keine relevanten Daten für einen Vergleich von Idelalisib mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor.
  • Eine Subgruppenanalyse zeigt für Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und die Gesamtansprechrate deutliche Effekte, die bei diesen als Hochrisikopatienten eingestuften Studienteilnehmern vom G-BA als besonders versorgungsrelevant erachtet werden.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Zulassungsstudie GS-US-312-0116 liegt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies nicht zulässt.

3) Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapielinien ist

• Für Patienten im Anwendungsgebiet 3 gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.
• Begründung: Die erforderlichen Nachweise wurden nicht vorgelegt (§ 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V).