Evolocumab (2) – Repatha®

• Klinische Studien
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens von Evolocumab in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien in der Patientengruppe „Erwachsene Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie infrage kommt“ legt der pharmazeutische Unternehmer die doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie FOURIER vor.
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat als neue wissenschaftliche Erkenntnisse die Studie APHERESE zum Nachweis des Zusatznutzens eingereicht. Die Studie ist zweiphasig und teilt sich in eine randomisierte Phase von 6 Wochen und eine 18-wöchige einarmige Folgephase mit einer Evolocumab – Behandlung für alle Patienten.

a1.1) Erwachsene Patienten (ohne bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit)) mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen für diese Teilpopulation keine neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse vor. Die Bewertung entspricht der Bewertung aus dem Beschluss vom 9. März 2016.

a1.2) Erwachsene Patienten (mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit)) mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Die Gesamtmortalität wurde im Studienprotokoll als Tod jeglicher Ursache beschrieben und war definiert als Zeit von Studienbeginn bis zum Tag des Versterbens, unabhängig von der Todesursache. Der Endpunkt umfasste Todesereignisse sowohl kardiovaskulärer als auch nicht-kardiovaskulärer Ursachen, sowie Ereignisse deren Ursache nicht eindeutig zuzuordnen waren. Es zeigte sich zwischen den Studienarmen kein signifikanter Unterschied.
  • Die Zeit bis zum kardiovaskulären Tod war definiert als Zeit von Studienbeginn bis zum Tag des Versterbens durch eines der folgenden kardiovaskulären Ereignisse: akuter Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod, Schlaganfall, Tod aufgrund kardiovaskulärer Eingriffe, kardiovaskuläre Blutungen, andere Ursachen mit spezifischem kardiovaskulären Zusammenhang (z.B. Lungenembolie oder pAVK). Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • In der Kategorie Mortalität zeigen sich in der Gesamtpopulation keine statistisch signifikanten Unterschiede. Dabei zeigen sich sowohl für den Endpunkt kardiovaskulärer Tod als auch im Endpunkt Gesamtmortalität entgegengerichtete Effektschätzer für die Subgruppen Nordamerika und Europa.
• Morbidität - tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Myokardinfarkt
  • Der Endpunkt war definiert als Zeit bis zum ersten Myokardinfarkt (MI) von Studienbeginn bis zum Tag des Versterbens durch einen Myokardinfarkt oder des Eintretens eines nicht-tödlichen Myokardinfarktes (Spontaner Myokardinfarkt, Myokardinfarkt nach ischämischer Unterversorgung, Tödlicher Myokardinfarkt (ohne Biomarker), Myokardinfarkt bedingt durch PCI, Stent-Thrombose, Restenoisierung oder Koronararterien-Bypass). Es zeigen sich für den kombinierten Endpunkt statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen zugunsten Evolocumab in Kombination mit Statinen.
  • Bei tödlichen Myokardinfarkten zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede und bei nicht-tödlichen Myokardinfarkten zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Evolocumab gegenüber dem Vergleichsarm. Unter Evolocumab traten in der Gesamtpopulation statistisch signifikant weniger nicht-tödliche Myokardinfarkte auf als im Vergleichsarm (3,3% vs. 4.5 %; HR:0,72 [0,64; 0,82]; p=<0,001).
• Morbidität - tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Schlaganfall
  • Der Endpunkt war definiert als Zeit bis zum ersten Schlaganfall (hämorrhagisch oder nicht-hämorrhagisch) von Studienbeginn bis zum Tag des Versterbens durch einen Schlaganfall oder des Eintretens eines nicht-tödlichen Schlaganfalls.
  • Bei tödlichen Schlaganfällen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede und bei nicht-tödlichen Schlaganfällen zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Evolocumab gegenüber dem Vergleichsarm. Unter Evolocumab traten statistisch signifikant weniger nicht-tödliche Schlaganfälle auf als im Vergleichsarm (1,3 % vs. 1.5 %; HR: 0,76 [0,62; 0,92]; p=0,006).
• Morbidität - Transitorische ischämische Attacke (TIA)
  • Das Auftreten von TIAs wurde als sekundärer Endpunkt im Rahmen der Studie mit erhoben. Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - LDL-C zu Woche 120 (mg/dl)
  • Die Veränderung des LDL-C-Wertes von Studienbeginn bis zu Woche 120 nach Beginn der lipidsenkenden Behandlung wurde durch die absolute und prozentuale Veränderung des LDL-C-Wertes beschrieben. Es zeigt sich eine statistisch signifikante stärkere Senkung des LDL-C –Wertes von im Mittel um 52,2 mg/dl unter Evolocumab als im Vergleichsarm.
  • Die LDL-C-Werte werden ergänzend dargestellt. Es handelt sich dabei um einen Laborwert, der nicht per se als patientenrelevanter Endpunkt, sondern als Surrogatparameter gewertet wird.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE); Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse (UEs)/ UEs von besonderem Interesse
  • Der pharmazeutische Unternehmer gibt in seinem Dossier statistisch signifikante Unterschiede für die UEs von besonderem Interesse „hypersensitivitätsbezogene Ereignisse“ und „UE an der Einstichstelle“ an, die im Interventionsarm häufiger auftraten als im Kontrollarm. In Bezug auf „demyelinationsbezogene Ereignisse“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten für den Evolocumab -Arm.
• Gesamtbewertung
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens von Evolocumab in Kombination mit einem Statin (mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien) legt der pharmazeutische Unternehmer die Studie FOURIER als neue wissenschaftliche Erkenntnisse vor. Die Studie weist für die Fragestellung der Nutzenbewertung erhebliche methodische Limitationen auf.
  • Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass aufgrund der Anwendungsvoraussetzungen von Evolocumab, die eingeschlossenen Patientenpopulation nur teilweise der Zulassung von Evolocumab entspricht und im Vergleichsarm die zweckmäßige Vergleichstherapie nur unvollständig umgesetzt wurde. Zudem sind die Effekte in der Studie je nach geografischer Region derart unterschiedlich ausgeprägt, dass sich die Ergebnisse, unabhängig von den oben genannten Limitationen bzgl. der Vortherapie und der Umsetzung der zVT nicht unkritisch auf die deutsche Versorgungspraxis übertragen lassen. In der Gesamtschau lässt sich daher ein Zusatznutzen nicht valide ableiten.
  • Ein Zusatznutzen von Evolocumab gegenüber einer maximal tolerierten lipidsenkenden Therapie ist somit nicht belegt.

a3) Erwachsene Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, bei denen medikamentöse und diätische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Zum Nachweis des Zusatznutzens reicht der pharmazeutische Unternehmer die Studie APHERESE ein. Dabei handelt es sich um eine 6-wöchige vergleichende Studie, in der Evolocumab in Vergleich zu einer LDL – Apherese mit dem primären Ziel untersucht wurde, auf eine Apherese zu verzichten.
• Vor dem Hintergrund der chronischen Erkrankung der Hypercholesterinämie sowie der damit verbundenen dauerhaften kontinuierlichen Gabe von Evolocumab bzw. des dauerhaften Bedarfes der Patientinnen und Patienten für eine LDL – Apherese, wird die Studiendauer von 6 Wochen als zu kurz angesehen, um Aussagen aus der Studie zum Zusatznutzen von Evolocumab vs. LDL – Apherese ableiten zu können.
• Es liegen somit keine für die Nutzenbewertung relevanten Daten vor. Ein Zusatznutzen von Evolocumab gegenüber einer LDL – Apherese ist folglich nicht belegt worden.