Eribulin (3) – Halaven®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie 309 handelt es sich um eine internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, open-label durchgeführte zweiarmige Phase III Studie zum direkten Vergleich von Eribulin gegenüber Dacarbazin.

a) Für Patienten, für die Dacarbazin eine geeignete Therapieoption darstellt

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• Aus den genannten Gründen wird die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Im Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen; die mediane Überlebenszeit betrug 15,6 Monate unter Eribulin gegenüber 8,4 Monaten unter der Behandlung mit Dacarbazin, womit eine Verlängerung der Überlebenszeit von 7,2 Monaten im Median unter der Behandlung mit Eribulin erzielt worden ist (Hazard Ratio: 0,51 [0,35; 0,75], p-Wert < 0,001).
  • Für das Gesamtüberleben liegt sowohl ein Hinweis auf eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter (<65 Jahre, ≥ 65 Jahre) als auch für das Merkmal „Anzahl vorangegangener Regime für fortgeschrittenes Weichteilsarkom“ vor.
  • Angesichts der Schwere der Erkrankung und des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums wird die unter Eribulin erzielte Verlängerung der Überlebenszeit als klinisch relevante und als beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Progressionsfreies Überleben
  • Für die Behandlung mit Eribulin zeigt sich gegenüber Dacarbazin eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS): 2,9 Monate versus 1,7 Monate im Median (Hazard Ratio: 0,52 [0,35; 0,78]; p= 0,0015).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde in der Studie 309 mittels der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • In der Analyse „Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik“ zeigt sich bei dem Symptom Schlaflosigkeit für Eribulin ein statistisch signifikanter Vorteil (HR: 0,52 [0,32; 0,88] p = 0,012).
  • Bei den weiteren erfassten Symptomen – Fatigue, Schmerzen, Dyspnoe, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhoe – liegt kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
  • Die Analysen der Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik sind kritisch zu betrachten, da die Rücklaufquoten bereits ab dem 3. Zyklus unter 50 % absanken.
  • Für das Symptom „Schmerzen“ liegt ein Beleg auf eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor.
  • Auch wenn aufgrund der geringen Rücklaufquoten die Daten zur medianen Zeit bis zum Ereignis mit Unsicherheiten behaftet sind, kann dennoch aufgrund des Hazard–Ratios von einem Vorteil von Eribulin gegenüber Dacarbazin im Symptom „Schlaflosigkeit“ ausgegangen werden.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Gesundheitszustand wurde durch die VAS (visuelle Analogskala) des Fragebogens EQ-5D erfasst.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, jedoch liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation sowohl durch das Merkmal „Alter“ als auch durch das Merkmal „geografische Region“ vor.
  • Es wird in der vorliegenden Bewertung von einer getrennten Aussage zum Zusatznutzen nach Alter und Region abgesehen.
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) lässt sich somit weder ein Vorteil noch ein Nachteil von Eribulin ableiten.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie 309 anhand der Funktionsskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Aus den Analysen der Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gehen für die Skalen zur körperlichen (HR: 0,55 [0,33; 0,91]; p = 0,019) und sozialen Funktion (HR: 0,35 [0,20; 0,62]; p < 0,001) statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Eribulin zwischen den Behandlungsgruppen hervor.
  • Die Analysen der Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität sind kritisch zu betrachten, da die Rücklaufquoten bereits ab dem 3. Zyklus unter 50 % absanken.
  • Zusammengefasst liegen auf Basis der vorliegenden Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Eribulin vor.
• Nebenwirkungen
  • Aufgrund der unterschiedlichen Behandlungsdauern in den beiden Behandlungsgruppen (im Median 97,5 Tage im Eribulin-Arm und 51 Tage im Dacarbazin-Arm) werden die Time-to-Event-Analysen herangezogen.
  • In der Analyse zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede für die Endpunkte UE (gesamt), schwerwiegende UE (SUE), schweren UE vom CTCAE-Grad 3 oder 4 und Therapieabbruch aufgrund eines UE.
  • Für den Endpunkt „schwere UE vom CTCAE-Grad 3 oder 4“ liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Anzahl vorangegangener Therapieregime“ vor.
  • Aus den Ergebnissen zu den Nebenwirkungen lassen sich keine Vorteile oder Nachteile für Eribulin ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Eribulin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem Liposarkom, die wegen einer fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung eine Vorbehandlung mit einer Anthrazyklin enthaltenden Therapie erhalten haben, liegen Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen aus der Studie 309 für die relevante Teilpopulation der Studie vor.
  • Entscheidungsrelevant sind in der vorliegenden Bewertung und Indikation insbesondere die Ergebnisse zur Gesamtmortalität, Symptomatik und zur Lebensqualität, die einen Zusatznutzen für Eribulin gegenüber Dacarbazin zeigen.
  • In der Gesamtbetrachtung wird der große Vorteil hinsichtlich der Verlängerung der Überlebenszeit sowie die statistisch signifikanten Ergebnisse zu Gunsten von Eribulin bei der Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität unter Berücksichtigung fehlender signifikanter Unterschiede bei den Nebenwirkungen, als eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Eribulin gegenüber Dacarbazin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.

b) Für Patienten, die für andere Therapieoptionen (außer Dacarbazin) in Frage kommen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen keine für die Nutzenbewertung geeigneten Daten für Eribulin im vorliegenden Anwendungsgebiet im Vergleich zu anderen Therapieoptionen vor.