Eribulin (2) – Halaven®

• Klinische Studien
  • Die EMBRACE-Studie wurde mit insgesamt 762 Patientinnen durchgeführt, die in einem Verhältnis von 2:1 einer Behandlung mit Eribulin (N = 508) oder einer Behandlung nach Wahl des Studienarztes (Treatment of Physician’s Choice (TPC), N = 254) randomisiert zugeteilt wurden.
  • Bei der Studie 301 handelt es sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie die mit 1102 Patientinnen durchgeführt wurde. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Eribulin (554 Patientinnen) oder Capecitabin (548 Patientinnen) randomisiert zugeteilt.

a) Patientinnen, die nicht mehr mit Taxanen oder Anthrazyklinen behandelt werden können

• Für Patientinnen, die nicht mehr mit Taxanen oder Anthrazyklinen behandelt werden können, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer erreicht wird.
• Mortalität
  • Die Meta-Analyse der Ergebnisse der beiden Studien 301 und EMBRACE für die vorliegende Teilpopulation zeigt für die Behandlung mit Eribulin eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit Capecitabin oder Vinorelbin (Hazard Ratio: 0,85, 95 %-KI: 0,75; 0,97, p-Wert = 0,013).
  • Für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ wird auf Basis der Meta-Analyse ein Zusatznutzen für Eribulin gegenüber der patientenindividuell bestimmten Chemotherapie mit Capecitabin oder Vinorelbin festgestellt, dessen Ausmaß als beträchtlich bewertet wird.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde nur in Studie 301 mittels der Symptomskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des brustkrebsspezifischen Ergänzungsmoduls QLQ-BR23 erhoben.
  • Für die Endpunkte „Übelkeit und Erbrechen“ und „Durchfall“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Eribulin. Allerdings liegt das 95 %-Konfidenzintervall für Hedges’ g jeweils nicht vollständig unterhalb der Irrelevanzschwelle von −0,2.
  • Für den Endpunkt „Nebenwirkungen der systemischen Behandlung“ liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der Veränderung zu Ausgangswert vor, der einen Nachteil von Eribulin aufzeigt. Das 95 %-Konfidenzintervall für Hedges’ g liegt dabei vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2.
  • Für die weiteren Endpunkte „Fatigue“, „Schmerz“, „Atemnot“, „Schlaflosigkeit“, „Appetitverlust“, „Obstipation“, „Brustsymptome“ sowie „Armsymptome“ zeigt sich in den jeweiligen Veränderungen zum Ausgangswert kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse aus den Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23 zum Erhebungszeitpunkt 6 Wochen lässt sich kein Zusatznutzen von Eribulin gegenüber der patientenindividuell bestimmten Chemotherapie mit Capecitabin oder Vinorelbin bezüglich der Veränderung der Symptomatik feststellen.
• Morbidität - Schmerz
  • In Studie 301 wurde Schmerz anhand einer visuellen Analogskala erhoben. Der Endpunkt ist patientenrelevant und wird in die Bewertung eingeschlossen.
  • Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers wurden zu diesem Endpunkt keine Daten vorgelegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nur in Studie 301 mittels der Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des brustkrebsspezifischen Ergänzungsmoduls QLQ-BR23 erhoben.
  • Für den Endpunkt „sexuelle Funktion“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Eribulin. Allerdings liegt das 95 %-Konfidenzintervall für Hedges’ g nicht vollständig unterhalb der Irrelevanzschwelle von −0,2.
  • Für die weiteren Endpunkte „globaler Gesundheitsstatus“, „physisches Funktionsniveau“, „Rollen-Funktionsniveau“, „emotionales Funktionsniveau“, „kognitives Funktionsniveau“, „soziales Funktionsniveau“, „Körperbild“, „sexuelle Funktion“ und „Zukunftsperspektive“ zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in den Veränderungen zum jeweiligen Ausgangswert.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse aus den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23 zum Erhebungszeitpunkt 6 Wochen lässt sich kein Zusatznutzen von Eribulin gegenüber der patientenindividuell bestimmten Chemotherapie mit Capecitabin oder Vinorelbin bezüglich der Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität feststellen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse
  • Aufgrund der sehr hohen Gesamtrate an unerwünschten Ereignissen, sowohl bei Patientinnen, die mit Eribulin, als auch bei Patientinnen, die mit Capecitabin oder Vinorelbin behandelt worden waren, lassen sich aus der vergleichenden Betrachtung auf Ebene dieses Endpunktes keine Schlussfolgerungen für die Bewertung des Zusatznutzens ziehen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Die Analyse der in den einzelnen Studien – EMBRACE und 301 – aufgetretenen SUE zeigt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen auf. Demgegenüber ergibt sich aus der Meta-Analyse beider Studien ein statistisch signifikanter Unterschied, der einen Vorteil bzw. geringeren Schaden für Eribulin gegenüber der patientenindividuell bestimmten Chemotherapie mit Capecitabin oder Vinorelbin aufzeigt.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grade 3 und 4)
  • Hinsichtlich der in der Studie 301 und in der Studie EMBRACE aufgetretenen schweren unerwünschten Ereignisse (schwere UE) der CTCAE-Grade 3 und 4 liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor, der einen Nachteil bzw. einen größeren Schaden von Eribulin gegenüber der patientenindividuell bestimmten Chemotherapie mit Capecitabin oder Vinorelbin aufzeigt.
  • In der klinischen Versorgung hat eine Neutropenie der CTCAE-Grade 3 und 4 direkte und unmittelbare Konsequenzen, die sowohl als therapierelevant als auch als patientenrelevant betrachtet werden.
• Fazit
  • Für Patientinnen, die nicht mehr mit Taxanen oder Anthrazyklinen behandelt werden können, liegt in der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen ein Zusatznutzen für Eribulin gegenüber der patientenindividuell bestimmten Chemotherapie mit Capecitabin oder Vinorelbin vor.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Eribulin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Eine Einstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens als erheblich ist nicht gerechtfertigt, da insbesondere bei der Verlängerung der Überlebensdauer kein Ausmaß erreicht wird, das als eine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens zu werten wäre.

b) Patientinnen, die für eine erneute Anthrazyklin- oder Taxan-haltige Behandlung infrage kommen

• Für Patientinnen, die für eine erneute Anthrazyklin- oder Taxan-haltige Behandlung infrage kommen, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigt sich zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (Hazard Ratio: 0,94, 95 %-KI: 0,69; 1,29, p-Wert: 0.748).
  • Im Ergebnis ist für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ ein Zusatznutzen von Eribulin gegenüber der patientenindividuell bestimmten erneuten Chemotherapie mit Anthrazyklin oder Taxan nicht belegt.
• Morbidität
  • Es liegen keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Morbidität vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse
  • Aufgrund der sehr hohen Gesamtrate an unerwünschten Ereignissen in der Studie (EMBRACE), sowohl bei Patientinnen, die mit Eribulin, als auch bei Patientinnen, die erneut mit Anthrazyklin oder Taxan behandelt worden waren, lassen sich aus der vergleichenden Betrachtung auf Ebene dieses Endpunktes keine Schlussfolgerungen für die Bewertung des Zusatznutzens ziehen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Die Analyse der in der Studie (EMBRACE) aufgetretenen SUE zeigt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen auf.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grade 3 und 4)
  • Hinsichtlich der in der Studie (EMBRACE) in beiden Behandlungsgruppen aufgetretenen schweren unerwünschten Ereignisse (schwere UE) der CTCAE-Grade 3 und 4 liegt ein statistisch signifikanter Unterschied vor, der einen Nachteil bzw. einen größeren Schaden von Eribulin gegenüber der erneuten Therapie mit Anthrazyklin oder Taxan aufzeigt.
  • Hinsichtlich der Berücksichtigung von Neutropenien in der Auswertung der schweren UE der CTCAE-Grade 3 und 4 siehe entsprechende Ausführungen unter dem oben stehenden Abschnitt a) Patientinnen, die nicht mehr mit Taxanen oder Anthrazyklinen behandelt werden können.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • In der Behandlungsgruppe mit Eribulin haben weniger Patientinnen die Studie (EMBRACE) aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen: 10,5 % gegenüber 21,0 % in der Behandlungsgruppe mit einer erneuten Therapie mit Anthrazyklin oder Taxan. Der Unterschied ist statistisch signifikant und zeigt für diesen Endpunkt einen Vorteil bzw. geringeren Schaden für Eribulin gegenüber der Vergleichstherapie auf.
• Fazit
  • Für Patientinnen, die für eine erneute Anthrazyklin- oder Taxan-haltige Behandlung infrage kommen, liegt in Anbetracht der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität und zu Nebenwirkungen für keinen Endpunkt ein Zusatznutzen von Eribulin gegenüber der patientenindividuell bestimmten Chemotherapie mit Anthrazyklin oder Taxan vor.
  • Daher ist auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV ein Zusatznutzen nicht belegt.

c) Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, für die eine Anti-HER2-Therapie angezeigt ist

• Für Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, für die eine Anti-HER2-Therapie angezeigt ist, gilt ein Zusatznutzen als nicht belegt.
• Für Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, für die eine Anti-HER2-Therapie angezeigt ist, liegen keine Daten für den Vergleich von Eribulin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer Anti-HER2-Therapie mit Lapatinib in Kombination mit Capecitabin oder Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab, vor.