Enfortumab Vedotin (2) – Padcev®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie EV-302 / KN-A39 handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in welche insgesamt 886 Patientinnen und Patienten mit histologisch bestätigtem Urothelkarzinom der Harnblase, des Nierenbeckens, der Harnleiter oder der Harnröhre eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab (N = 442) oder Cisplatin bzw. Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin (N = 444) randomisiert wurden.

a) Erwachsene mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind; Erstlinienbehandlung

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie EV-302 / KN-A39 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Unter Berücksichtigung der vorgelegten Sensitivitätsanalysen ist es möglich, die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben in der vorliegenden Datenkonstellation zu interpretieren.
  • In der Hauptanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin.
  • Auch in den vorgelegten Sensitivitätsanalysen 1 und 3, in denen Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab potenziell angezeigt gewesen wäre und die ohne Erhaltungstherapie verstorben sind, unterschiedlich berücksichtigt wurden, zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin.
  • Dieser Effekt bleibt nicht erhalten, wenn von der Maximalannahme ausgegangen wird, dass alle diese Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm bis zum vorliegenden Datenschnitt überlebt hätten (Sensitivitätsanalyse 2).
  • Insgesamt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als eine relevante Verbesserung gewertet.
  • Die Ergebnisse der Hauptanalyse sowie der 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen zum Gesamtüberleben unterscheiden sich jedoch deutlich hinsichtlich des Ausmaßes des jeweiligen Effektes. Daher ist ein Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben festzustellen, dessen Ausmaß sich insgesamt nicht sicher quantifizieren lässt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben wurde in der Studie EV-302 / KN-A38 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt, ausgewertet gemäß RECIST- (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Version 1.1) Kriterien Version 1.1. durch ein verblindetes, unabhängiges, zentrales Review-Komitee.
  • Unter Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab ist das PFS im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie) statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde erhoben anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30 und operationalisiert als Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte.
  • Für die Endpunkte „globaler Gesundheitsstatus“, „Rollenfunktion“, „emotionale Funktion“ und „kognitive Funktion“ zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt „körperliche Funktion“ zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab, für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Für den Endpunkt „soziale Funktion“ zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegen Effektmodifikationen für die Merkmale Alter und Metastasen vor, die nicht beurteilbar sind.
  • Vor dem Hintergrund, dass sich die dargestellten Effektmodifikationen nur bei einzelnen Endpunkten zeigen, wird für die Bewertung das Ergebnis für die Gesamtpopulation herangezogen.
  • Insgesamt ergeben sich für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3-4)
  • Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom in der Erstlinie liegen die Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der randomisierten, offenen, multizentrischen, kontrollierten Studie EV-302 / KN-A39 vor. Die Bewertung basiert auf der relevanten Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind.
  • In der Studie EV-302/KN-A39 war im Vergleichsarm für Patientinnen und Patienten, die im Anschluss an die Chemotherapie progressionsfrei waren, gemäß Studienplanung nicht regelhaft eine Erhaltungstherapie mit Avelumab vorgesehen. Es liegen Sensitivitätsanalysen vor, in denen Patientinnen und Patienten, die Avelumab trotz Eignung gemäß Kriterien des pharmazeutischen Unternehmers nicht erhalten haben und verstorben sind, in unterschiedlicher Weise berücksichtigt werden. Die Ergebnisse der Studie können auf Grundlage der vorgelegten Angaben zur Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab sowie der dazugehörigen Sensitivitätsanalysen zum Endpunkt Gesamtüberleben trotz der beschriebenen Unsicherheiten interpretiert und für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Hauptanalyse und in den vorgelegten Sensitivitätsanalysen 1 und 3 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin.
  • Insgesamt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als eine relevante Verbesserung gewertet. Die Ergebnisse der Hauptanalyse sowie der 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen zum Gesamtüberleben unterscheiden sich jedoch deutlich hinsichtlich des Ausmaßes des jeweiligen Effektes. Daher ist ein Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben festzustellen, dessen Ausmaß sich insgesamt nicht sicher quantifizierbar lässt.
  • Hinsichtlich der Endpunktkategorie Morbidität (erhoben mittels BPI-SF Item 3 sowie Item 9a-9g, EORTC QLQ-C30, EQ-5D VAS) ergeben sich moderate Vorteile zugunsten von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber Cisplatin + Gemcitabin.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigt sich insgesamt zeigt sich kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.

b) Erwachsene mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind; Erstlinienbehandlung

• Insgesamt gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom in der Erstlinie ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber Carboplatin + Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie) vorliegt.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie EV-302 / KN-A39 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Unter Berücksichtigung der vorgelegten Sensitivitätsanalysen ist es möglich, die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben in der vorliegenden Datenkonstellation zu interpretieren.
  • In der Hauptanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin.
  • Auch in den 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Dieser Effekt bleibt auch in der Sensitivitätsanalyse 2 erhalten, die von der Maximalannahme ausgeht, dass alle diese Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm bis zum vorliegenden Datenschnitt überlebt hätten.
  • Insgesamt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als eine deutliche Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben wurde in der Studie EV-302 / KN-A39 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt, ausgewertet gemäß RECIST- (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Version 1.1) Kriterien Version 1.1. durch ein verblindetes, unabhängiges, zentrales Review-Komitee.
  • Unter Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab ist das PFS im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie) statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde erhoben anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30 und operationalisiert als Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte herangezogen.
  • In keiner der Funktionsskalen zeigen sich statistisch signifikante Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Es liegt für Endpunkte „Rollenfunktion“ und „emotionale Funktion“ eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen ergibt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab, für Männer ergibt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Vor dem Hintergrund, dass sich die dargestellten Effektmodifikationen nur bei einzelnen Endpunkten zeigt, wird für die Bewertung das Ergebnis für die Gesamtpopulation herangezogen.
  • Insgesamt ergeben sich für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3-4)
  • Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom in der Erstlinie liegen die Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen für die relevante Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, aus der randomisierten, offenen, multizentrischen, kontrollierten Studie EV-302 / KN-A39 vor.
  • In der Studie EV-302/KN-A39 war im Vergleichsarm für Patientinnen und Patienten, die im Anschluss an die Chemotherapie progressionsfrei waren, gemäß Studienplanung nicht regelhaft eine Erhaltungstherapie mit Avelumab vorgesehen. Es liegen Sensitivitätsanalysen vor, in denen Patientinnen und Patienten, die Avelumab trotz Eignung gemäß Kriterien des pharmazeutischen Unternehmers nicht erhalten haben und verstorben sind, in unterschiedlicher Weise berücksichtigt werden. Die Ergebnisse der Studie können auf Grundlage der vorgelegten Angaben zur Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab sowie der dazugehörigen Sensitivitätsanalysen zum Endpunkt Gesamtüberleben trotz der beschriebenen Unsicherheiten interpretiert und für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Hauptanalyse und in den drei vorgelegten Sensitivitätsanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin.
  • Insgesamt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als eine deutliche Verbesserung gewertet.
  • Hinsichtlich der der Endpunktkategorie Morbidität (erhoben mittels BPI-SF Item 3 sowie Item 9a-9g, EORTC QLQ-C30, EQ-5D VAS) ergeben sich moderate Vorteile zugunsten von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber Carboplatin + Gemcitabin.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigt sich insgesamt zeigt sich kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich für Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab ein Vorteil bei den schweren UEs sowie im Detail bei einzelnen spezifischen UEs Vor- und Nachteile.
  • Insgesamt gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom in der Erstlinie ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber Carboplatin + Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie) vorliegt.