Emicizumab (1) – Hemlibra®

• Klinische Studien
  • Die Nutzenbewertung basiert u.a. auf der direkt vergleichenden Zulassungsstudie HAVEN 1. Dabei handelt es sich um eine offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, die in ihrem randomisierten Teil Emicizumab als Routineprophylaxe gegenüber einer Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre) mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern über einen Zeitraum von 6 Monaten vergleicht.

a) Patienten mit Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern, für die eine alleinige Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten eine patientenindividuelle Therapie darstellt

• Für Patienten mit Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern, für die eine alleinige Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten eine patientenindividuelle Therapie darstellt, liegt für Emicizumab als Routineprophylaxe gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einer alleinigen Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Im Ergebnis stuft der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV für Patienten, für die eine alleinige Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten eine patientenindividuelle Therapie darstellt, das Ausmaß des Zusatznutzens für Emicizumab zur Routineprophylaxe von Blutungen bei Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern im Vergleich zur Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten als nicht quantifizierbar ein.
• Mortalität
  • In der Kategorie Mortalität sind in der Studie HAVEN 1 zu Woche 25 keine Ereignisse aufgetreten.
• Morbidität
  • Die Morbidität wird in der vorliegenden Bewertung anhand von annualisierten Blutungsraten sowie des Gesundheitszustands (EQ-5D-VAS) abgebildet.
  • Annualisierte Blutungsraten
  • Für alle erhobenen Blutungsraten zeigt sich jeweils ein statistisch signifikantes ABR-Verhältnis zugunsten einer Prophylaxe mit Emicizumab. Unter Emicizumab-Prophylaxe werden sowohl für behandelte Blutungen, als auch für Gelenkblutungen die annualisierten Blutungsraten gegenüber einer Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten statistisch signifikant gesenkt [ABR-Verhältnis (behandelte Blutungen) 0,13 [95% KI 0,06; 0,28]; p-Wert < 0,001; ABR-Verhältnis (Gelenkblutungen) 0,11 [0,03; 0,52]; p = 0,005].
  • Gegenüber der alleinigen Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten zeigt sich ein positiver Effekt zugunsten der Emicizumab-Dauerprophylaxe.
  • Gesundheitszustand mittels EQ-5D VAS
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten der Emicizumab-Prophylaxe im Vergleich zur Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten (MD 9,72 [1,82; 17,62]; p-Wert = 0,017). Der Effekt lässt sich nicht als klinisch relevant einstufen, da das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt (Hedges’ g: 0,74 [95 %-KI 0,11; 1,37]).
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Haem-A-QoL, Haemo-QoL SF
  • Für den Haem-A-QoL-Gesamtscore lässt sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten der Emicizumab-Prophylaxe gegenüber der Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten ableiten (MD -14,01 [-22,45; -5,56]; p-Wert = 0,002). Des Weiteren zeigt sich für die fünf Haem-A-QoL-Domänen „körperliche Gesundheit“, „Gefühle“, „Einstellung zu sich selbst“, „Behandlung“ sowie „Gedanken über die Zukunft“ jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten einer Emicizumab-Prophylaxe im Vergleich zur Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten.
  • Die Effekte lassen sich als klinisch relevant einstufen, da das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenzen sowohl für den Haem-A-QoL-Gesamtscore (Hedges’ g: -1,06 [95 %-KI -1,76; -0,36]), als auch für vier der fünf oben genannten statistisch signifikanten Domänen des Haem-A-QoL (mit Ausnahme der Domäne „Gedanken über die Zukunft“) vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt.
  • Allein auf Basis dieser Auswertung (Hedges’ g) kann der klinisch relevante Vorteil jedoch nicht ausreichend sicher in seinem Ausmaß quantifiziert werden.
  • Der für die Einschätzung der Lebensqualität bei Patienten unter 18 Jahren eingesetzte, altersspezifische Fragebogen Haemo-QoL SF lieferte keine verwertbaren Daten, da innerhalb der für die Nutzenbewertung relevanten Studienarme der Anteil der Patienten in dieser Altersgruppe zu gering war (4 Patienten im Interventionsarm, 2 Patienten im Vergleichsarm).
  • Insgesamt liegt für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Effekt zugunsten von Emicizumab vor; dieser kann in seinem Ausmaß nicht quantifiziert werden.
• Nebenwirkungen
  • SUE, Abbruch wegen UE
  • Für die patientenrelevanten Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE ergeben sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Emicizumab-Prophylaxe und der Vergleichsbehandlung mit Bypassing-Präparaten im Bedarfsregime.
  • Thromboembolische Ereignisse, thrombotische Mikroangiopathie, Reaktion an der Injektionsstelle
  • Für die patientenrelevanten Endpunkte „Thromboembolische Ereignisse“ sowie thrombotische „Mikroangiopathie“ zeigen sich ebenfalls keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile der Prophylaxe mit Emicizumab im Vergleich zu Bypassing-Präparaten im Bedarfsregime.
  • Unter der wöchentlichen subkutanen Therapie mit Emicizumab traten Ereignisse des Preferred Term (PT) „Reaktionen an der Injektionsstelle“ statistisch signifikant häufiger auf als unter einer Behandlung mit Bypassing-Präparaten, die patientenindividuell unterschiedlich nach Bedarf i.v. verabreicht wurden. Die „Reaktionen an der Injektionsstelle“ sind nicht als schwerwiegende UEs einzustufen.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau ergeben sich in der hier abgebildeten Population für Patienten, für die eine alleinige Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten die patientenindividuelle Therapie abbildet, in den Endpunktkategorien Morbidität sowie Lebensqualität für Emicizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie im Rahmen der Studie ausschließlich positive, in ihrem Ausmaß nicht quantifizierbare Effekte, die durch die Ergebnisse der Kategorie Nebenwirkungen nicht in Frage gestellt werden.

b) Patienten mit Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern, für die eine andere Therapie als eine alleinige Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten die patientenindividuelle Therapie darstellt

• Für Patienten mit Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern, für die eine andere Therapie als eine alleinige Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten die patientenindividuelle Therapie darstellt, ist der Zusatznutzen für Emicizumab als Routineprophylaxe gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Aufgrund der beschriebenen methodischer Limitationen können weder die intraindividuellen Vergleiche noch der adjustierte, indirekte Vergleich für die Fragestellung der Nutzenbewertung berücksichtigt werden.