Elvitegravir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid (1) – Genvoya®

• Klinische Studien
  • Bei den Studien GS-US-292-0102, GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 handelt es sich um randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische, doppelblinde Studien zum Vergleich von EVG/COBI/FTC/TAF gegenüber EVG/COBI/FTC/TDF.
  • Bei den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0104 handelt es sich um randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische, doppelblinde Studien zum Vergleich von EFV/FTC/TDF gegenüber EVG/COBI/FTC/TDF.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens für die Patientengruppe der antiretroviral vorbehandelten (therapieerfahrenen) Erwachsenen wird seitens des pharmazeutischen Unternehmers die offene, randomisierte, kontrollierte Studie 292-0109 herangezogen.

a) nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene

• Für nicht antiretroviral vorbehandelte Erwachsene ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA keine ausreichenden Belege für einen Zusatznutzen oder einen geringeren Nutzen von EVG/COBI/FTC/TAF gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie fest.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität war das Ergebnis statistisch nicht signifikant. Ein Zusatznutzen oder größerer Schaden von EVG/COBI/FTC/TAF im Vergleich zu EFV/FTC/TDF ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC Klasse C Ereignisse)
  • Der Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse (CDC Klasse C Ereignisse) setzt sich hauptsächlich aus opportunistischen Infektionen (z.B. Pneumonien) und typischen Tumoren (z.B. Kaposi Sarkom, Lymphome) zusammen, die das Auftreten von AIDS manifestieren.
  • Für den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von EVG/COBI/FTC/TAF.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen
  • Der validierte Surrogatparameter „Virologisches Ansprechen (Viruslast)“ ist ebenfalls patientenrelevant.
  • Für das virologische Ansprechen (Snapshot-Algorithmus als auch in den Sensitivitätsanalysen) zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied EVG/COBI/FTC/TAF und EFV/FTC/TDF.
• Morbidität - CD4-Zellzahlen
  • Für die CD4-Zellzahl zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von EVG/COBI/FTC/TAF. Es bleibt vor dem Hintergrund der Ergebnisse in den weiteren Endpunkten allerdings unklar, ob der statistisch signifikante Unterschied auch einen klinisch relevanten Unterschied darstellt.
• Morbidität
  • In der Zusammenschau der Ergebnisse zu den AIDS-definierenden Erkrankungen, zum virologischen Ansprechen und zur CD4-Zellzahl wird kein eindeutiger Vor- oder Nachteil von EVG/COBI/FTC/TAF bezüglich der Morbiditätskriterien zur zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Keine der eingeschlossenen Studien erhob Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, obgleich diese Daten aus Sicht des G-BA bedeutsam sind.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE) und Schwere UE (Grad 3-4)
  • Für den Endpunkt SUE ergibt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von EVG/COBI/FTC/TAF.
  • Für den Endpunkt schwere UE (Grad 3-4) zeigt sich in der Meta-Analyse der Studien mit der Intervention eine nicht erklärte Heterogenität ohne gleichgerichtete Effekte. Daher wurde kein gemeinsamer Schätzer berechnet.
  • In adjustierten indirekten Vergleichen, bei denen nur jeweils eine der Studien 292-0104 und 292-0111 berücksichtigt wurde, zeigen sich keine statistisch signifikanten Ergebnisse.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von EVG/COBI/FCT/TAF. Das Ausmaß des Effekts ist bei diesem Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen jedoch nicht mehr als geringfügig.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen des Nervensystems
  • Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von EVG/COBI/FCT/TAF. Das Ausmaß des Effekts ist bei diesem Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen jedoch nicht mehr als geringfügig.
• Nebenwirkungen - Psychiatrische Erkrankungen
  • Für den Endpunkt psychiatrische Erkrankungen zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von EVG/COBI/FCT/TAF.
  • Zusätzlich zeigt sich bei diesem Endpunkt ein Hinweis auf eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter. Bei Patienten ≥ 40 Jahre zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von EVG/COBI/FTC/TAF. Für Patienten < 40 Jahre war der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen statistisch nicht signifikant.
  • Einer altersspezifischen Unterscheidung bei der Bewertung des Zusatznutzens wird jedoch nicht gefolgt.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von EVG/COBI/FCT/TAF. Das Ausmaß des Effekts ist bei diesem Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen jedoch nicht mehr als geringfügig.
• Nebenwirkungen - Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUE)
  • Für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUE) zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von EVG/COBI/FTC/TAF.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen der Niere und der Harnwege
  • Für die oben genannten Endpunkte zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Insgesamt lässt sich aus den Angaben zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von EVG/COBI/FTC/TAF gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zu fehlenden Daten der Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (im adjustierten indirekten Vergleich) zum einen eine erhöhte Inzidenz für den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse bei insgesamt allerdings niedriger Ereignisrate, zum anderen eine gegenläufige bessere Erholung der Immundefizienz, dargestellt durch eine statistisch signifikant höhere Steigerung der CD4-Zellzahl unter der Therapie mit der fixen Wirkstoffkombination EVG/COBI/FTC/TAF, bei wiederum keinem statistisch signifikanten Unterschied im Endpunkt virologisches Ansprechen.
  • In Bezug auf die Nebenwirkungen lassen sich desgleichen gegenläufige Effekte feststellen, weshalb sich in der Gesamtbewertung kein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen für die Wirkstoffkombination EVG/COBI/FTC/TAF ableiten lässt.

b) nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Jugendliche ab 12 Jahren

• Für nicht antiretroviral vorbehandelte Jugendliche ab 12 Jahren ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für diese Patientengruppe liegen keine relevanten Daten für den Vergleich von Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der zwecksmäßigen Vergleichstherapie Efavirenz in Kombination mit Abacavir plus Lamivudin vor.

c) antiretroviral vorbehandelte (therapieerfahrene) Erwachsene

• Ein Zusatznutzen für die hier zu betrachtende Patientenpopulation ist somit nicht belegt.
• Zusammenfassend ergibt sich für vorbehandelte, HIV-1-infizierte erwachsene Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von EVG/COBI/FTC/TAF gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität waren die Unterschiede zum Auswertungszeitpunkt 48 Wochen bei einer insgesamt geringen Ereignisrate statistisch nicht signifikant. Ein Zusatznutzen oder größerer Schaden von EVG/COBI/FTC/TAF im Vergleich zur Fortführung der bisherigen Therapie ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse-C-Ereignisse)
  • Für den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen
  • Für das virologische Ansprechen zeigen die Ergebnisse des Snapshot-Algorithmus einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von EVG/COBI/FTC/TAF (RR: 1,04 [1,02; 1,07]; p = 0,002).
  • Aus den Sensitivitätsanalysen ergeben sich jedoch diskrepante Ergebnisse hinsichtlich der statistischen Signifikanz, sodass diese Analysen damit nicht den dargestellten statistisch signifikanten Effekt unterstützen können.
  • Sowohl die Ergebnisse nach dem Snapshot-Algorithmus als auch die Sensitivitätsanalysen (Missing = Failure und Missing = Excluded) können jedoch verzerrt sein, wenn sich die Anteile an Patienten mit (Wert von < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) und ohne virologische Daten im Auswertungszeitfenster und der Anteil der Therapie-Abbrecher zwischen den Studienarmen unterscheiden.
  • Somit ist das Ergebnis zum virologischen Ansprechen mit dem Snapshot-Algorithmus nicht robust und Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich aus diesem Endpunkt nicht ableiten.
• Morbidität - CD4-Zellzahl
  • Für die Veränderung der CD4-Zellzahl zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse ergibt sich somit für den Endpunkt Morbidität kein Zusatznutzen von EVG/COBI/FTC/TAF im Vergleich zur Fortführung der bisherigen Therapie.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - SF-36 – körperlicher Summenscore
  • Für den körperlichen Summenscore des SF-36 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - SF-36 – psychischer Summenscore
  • Für den psychischen Summenscore des SF-36 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von EVG/COBI/FTC/TAF.
  • Da das 95 %-KonfidenzintervalI nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2 liegt, wird der Effekt als nicht klinisch relevant bewertet.
  • Ein Zusatznutzen von EVG/COBI/FTC/TAF im Vergleich zur Fortführung der bisherigen Therapie ist für die Kategorie Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen - SUE und Schwere UE (Grad 3-4)
  • Für den Endpunkt SUE und schwere UE (Grad 3-4) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt schwere UE (Grad 3-4) liegt jedoch ein Hinweis auf eine Effektmodifikation (p = 0.097) durch das Merkmal Ethnie (kaukasisch / nicht-kaukasisch) vor.
  • Einer spezifischen Unterscheidung bei der Bewertung des Zusatznutzens nach Ethnie wird jedoch nicht gefolgt.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von EVG/COBI/FTC/TAF.
  • Da in die Studie 292-0109 möglicherweise Patienten mit einer Umstellungsindikation aufgrund von Nebenwirkungen eingeschlossen wurden und nicht abgeschätzt werden kann, wie hoch dieser Anteil tatsächlich ist, lässt sich das Ergebnis zu diesem Endpunkt nicht abschließend interpretieren.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen des Nervensystems
  • Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von EVG/COBI/FTC/TAF.
  • Bei diesem Endpunkt liegt jedoch ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor (p = 0,038).
  • Einer geschlechtsspezifischen Unterscheidung bei der Bewertung des Zusatznutzens wird jedoch nicht gefolgt.
• Nebenwirkungen - Psychiatrische Erkrankungen, Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen der Niere und der Harnwege
  • Für die oben genannten Endpunkte zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Insgesamt lässt sich aus den Daten zu den Nebenwirkungen kein größerer oder geringerer Nutzen von EVG/COBI/FTC/TAF gegenüber Fortführung der bisherigen Therapie ableiten.
• Fazit
  • Zusammenfassend ergibt sich für vorbehandelte, HIV-1-infizierte erwachsene Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von EVG/COBI/FTC/TAF gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • So lässt sich aus den Ergebnissen der Studie 292-0109, die überwiegend Patienten ohne Umstellungsindikation einschloss und damit die regelhafte Versorgungspraxis nicht abbildet, kein Zusatznutzen von EVG/COBI/FTC/TAF gegenüber einer Fortführung der Therapie ableiten.
  • Des Weiteren liegen keine Daten für EVG/COBI/FTC/TAF im Vergleich zu einem Therapiewechsel vor, für Patienten, bei denen eine Umstellung der Therapie indiziert gewesen wäre.

d) antiretroviral vorbehandelte (therapieerfahrene) Jugendliche ab 12 Jahren

• Für antiretroviral vorbehandelte Jugendliche ab 12 Jahren ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer individuellen antiretroviralen Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, liegen für antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte Jugendliche ab 12 Jahren keine Daten für Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid vor.