Elotuzumab (1) – Empliciti®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ELOQUENT 2 handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische und aktiv-kontrollierte Studie mit parallelem und offenen Design.
  • In der Studie ELOQUENT 2 wurde Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason untersucht.

Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei Erwachsenen, welche mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben

• In der zusammenfassenden Würdigung kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass sich für Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei Erwachsenen, welche mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason ergibt.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, die insbesondere durch einen moderaten Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens erreicht wird.
• Mortalität - Gesamtüberleben (OS)
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben (HR: 0,77, 95%-KI [0,61; 0,97], p = 0,0257) ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason.
  • Die mediane Überlebenszeit in der Interventionsgruppe beträgt 43,66 Monate (95 %-KI: 40,34; n.e.) und ist damit um 4,1 Monate länger als in der Kontrollgruppe (39,56 Monate (95 %-KI: 33,25;n.e.).
  • Es zeigt sich in den Subgruppenanalysen ein Beleg für eine Effektmodifikation für den ECOG PS: In diesen zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die Subgruppe der Patienten mit ECOG PS 2 (HR: 0,43, 95%-KI [0,23; 0,81], p = 0,007), wohingegen die Analyse der Subgruppe der Patienten mit ECOG PS 0-1 keinen statistisch signifikanten Unterschied aufzeigt (HR: 0,86, 95%-KI [0,67; 1,10], p = 0,229).
  • Dies lässt darauf schließen, dass Effekte von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason eher bei Patienten mit einem höheren Schweregrad der Erkrankung vorliegen.
  • Die Aussagekraft der Subgruppenergebnisse wird insgesamt jedoch als zu gering bewertet, als dass eine nach ECOG PS getrennte Bewertung des Zusatznutzens gerechtfertigt wäre, auch da sich diese Effektmodifikation nicht bei den weiteren Endpunkten zeigt.
  • Insgesamt ergibt sich hinsichtlich der Gesamtmortalität ein Vorteil von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason für die Gesamtpopulation, der sich insbesondere bei Patienten mit einem ECOG PS von 2 zeigt.
  • Die erzielte Verlängerung der Überlebenszeit wird als klinisch relevante und mehr als eine nur geringfügige Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das Progressionsfreie Überleben, operationalisiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Tod jeglicher Ursache, war ein co-primärer Endpunkt der Studie.
  • Zum Zeitpunkt des 1. Datenschnittes (29.10.2014) lag das mediane Progressionsfreie Überleben bei 18,50 Wochen in der Interventionsgruppe versus 14,32 Wochen in der Kontrollgruppe (HR = 0,68; 95% KI [0,56; 0,83]; p = 0,0001), was einen Vorteil hinsichtlich dieses Endpunktes von 4,2 Monaten zugunsten der Intervention (Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason) darstellt.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte entsprechend der Operationalisierung nach EBMT-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels laborparametrischer Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Krankheitsbedingte Schmerzen gemäß BPI-SF, Krankheitsbedingte Symptome gemäß EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20
  • Für die Endpunkte Krankheitsbedingte Schmerzen gemäß BPI-SF, Krankheitsbedingte Symptomen gemäß EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-MY20 wurde jeweils kein signifikanter Unterschied festgestellt.
  • Für diese Endpunkte ist der Zusatznutzen daher nicht belegt.
• Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-MY20 wurde jeweils kein signifikanter Unterschied festgestellt.
  • Für die Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ist der Zusatznutzen daher nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtwürdigung der Ergebnisse stehen einem Vorteil von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason hinsichtlich des Gesamtüberlebens, insbesondere bei Patienten mit einem höheren Schweregrad der Erkrankung, ein Nachteil in der Kategorie Nebenwirkungen für den Endpunkt schwere UE (CTCAE Grad 3 oder 4) gegenüber.
  • Der Überlebensvorteil von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, wird auch vor dem Hintergrund eines vermehrten Auftretens schwerer UE der CTCAE Grade 3 oder 4, als relevant bewertet.
  • Insgesamt stellen die negativen Effekte die positiven Effekte beim Endpunkt Gesamtüberleben damit nicht infrage.
• Fazit
  • In der zusammenfassenden Würdigung kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass sich für Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei Erwachsenen, welche mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason ergibt.