Efgartigimod alfa (1) – Vyvgart®

• Klinische Studien
  • Bei der ADAPT Studie handelt es sich um eine multizentrische, doppelt verblindete, randomisierte kontrollierte Studie in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Efgartigimod alfa (im Folgenden kurz als Efgartigimod bezeichnet) mit Placebo - jeweils in Kombination mit der Standardtherapie - verglichen wurde.

Erwachsene mit generalisierter Myasthenia gravis, die Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper positiv sind

• Für Erwachsene mit generalisierter Myasthenia gravis, die Anti-Acetylcholin-Rezeptor -Antikörper positiv sind, liegt für Efgartigimod alfa ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Efgartigimod alfa zusätzlich zur Standardtherapie festgestellt.
• Mortalität
  • Die Anzahl der verstorbenen Patientinnen und Patienten wurde im Rahmen der Sicherheitserfassung erhoben. Im Studienverlauf traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Krankheitsspezifische Symptomatik mittels Myasthenia Gravis – Activities of Daily Living (MG-ADL)
  • Als primärer Endpunkt der ADAPT Studie wurde der prozentuale Anteil AChR-AK-positiver Personen mit einer Verbesserung des MG-ADL-Gesamt-Scores um ≥ 2 Punkte über einen Zeitraum von mindestens 4 aufeinanderfolgenden Wochen mit der ersten Verbesserung spätestens eine Woche nach der letzten Dosis der Studienmedikation in Behandlungszyklus 1 im Vergleich zum Baseline-Wert definiert.
  • Für diesen Endpunkt zeigte sich in der Studie ein statistisch signifikanter Vorteil für Efgartigimod.
  • Darüber hinaus legte der pharmazeutische Unternehmer im Dossier Auswertungen zur Area under the Curve (AUC) vor, um den fluktuierenden Verlauf besser zu erfassen. Aufgrund der stark verringerten Rücklaufquoten (< 40 %) nach Woche 20 werden die Ergebnisse nur bis einschließlich Woche 20 berücksichtigt. Anhand des p-Wertes lässt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Efgartigimod ableiten.
• Morbidität - Krankheitsspezifische Symptomatik mittels Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)
  • ln der post hoc durchgeführten Responderanalyse mit einer Responderschwelle von 15 % (≥ 6 Punkte) im 1. Behandlungszyklus zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Efgartigimod gegenüber Placebo.
  • Insgesamt lässt sich aus den Ergebnissen zur krankheitsspezifischen Symptomatik (QMG und MG-ADL) ein Vorteil von Efgartigimod gegenüber Placebo ableiten.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde in der ADAPT Studie anhand der visuellen Analogskala des European Quality of Life-5-Dimensions (EQ 5D-VAS) erhoben. In den vom pharmazeutischen Unternehmer post hoc durchgeführten Responderanalysen mit einer klinischen Relevanzschwelle von 15% zeigt sich für diesen Endpunkt ein signifikanter Vorteil von Efgartigimod gegenüber Placebo in Behandlungszyklus 1.
• Lebensqualität - Myasthenia Gravis Quality of Life 15 (MG-QoL15r)
  • Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben durch den MG-QoL15r, zeigen in der post hoc durchgeführten Responderanalyse mit einer Responderschwelle von 15 % im 1. Behandlungszyklus einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Efgartigimod gegenüber Placebo.
• Nebenwirkungen
  • Es wurden für die Auswertungen der Endpunkte der Kategorie „Nebenwirkungen“ unerwünschte Ereignisse (UE) berücksichtigt, die ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss der letzten Visite (über bis zu 26 Wochen) aufgetreten sind.
  • Für die Gesamtraten der schwerwiegenden UE (SUE), schwere UEs und UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, sowie UE von besonderem Interesse, zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Die Ergebnisse sind jedoch mit Unsicherheiten behaftet, da der pharmazeutische Unternehmer keine Auswertungen unter Nichtberücksichtigung von erkrankungsbezogenen Ereignissen bzw. Ereignissen der Grunderkrankung vorgelegt hat und UE und SUE beobachtet wurden, die auch Ereignisse aus der Kategorie „Morbidität“ enthalten könnten.
  • Zudem ist bedingt durch das patientenindividuelle Behandlungsschema und das Studiendesign mit ggf. frühzeitigem Übergang in die ADAPT+-Studie das Verzerrungspotential erhöht. Insgesamt wird daher das Verzerrungspotential in der Kategorie Nebenwirkungen als hoch bewertet.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität zeigen sich für die Responderanalysen sowohl zur krankheitsspezifischen Symptomatik (MG-ADL und QMG) als auch zum allgemeinen Gesundheitszustand (EQ5D VAS) statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Efgartigimod gegenüber Placebo für den 1. Behandlungszyklus. Darüber hinaus liegt ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil für den Morbiditäts-Endpunkt „MG-ADL AUC“ vor, der den chronisch fluktuierenden Verlauf der Erkrankung über 20 Wochen berücksichtigt.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ergibt sich auf Basis des MG-QoL15r ein Vorteil für Efgartigimod alfa.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen lässt sich für Efgartigimod weder ein Vor- noch ein Nachteil gegenüber Placebo, jeweils in Kombination mit der Standardtherapie, feststellen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse lässt sich für Efgartigimod auf Basis der positiven Effekte in allen vorliegenden patientenrelevanten Endpunkten zur Morbidität – d.h. zur krankheitsspezifischen Symptomatik (MG-ADL, QMG) und dem allgemeinen Gesundheitszustand – und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein Zusatznutzen ableiten, der in seinem Ausmaß als beträchtlich beurteilt wird.
• Aussagekraft der Nachweise
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung zugrunde gelegte pivotale doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie ADAPT wird das Verzerrungspotential auf Studienebene als gering eingeschätzt.
  • Unsicherheiten ergeben sich vor allem aus dem kurzen Beobachtungszeitraum der herangezogenen Daten. Mit Ausnahme des Endpunktes „MG-ADL AUC“, der einen Vorteil der myasthenen Symptomatik über 20 Wochen zeigt, beziehen sich die Endpunkte zur Morbidität und Lebensqualität auf den 1. Behandlungszyklus, d.h. auf eine Beobachtungsdauer von 8 Wochen. Um die Nachhaltigkeit der Effekte abbilden zu können, wären bewertbare Daten über einen längeren Beobachtungszeitraum notwendig gewesen.
  • Darüber hinaus bestehen Unsicherheiten, ob und in welchem Umfang therapierefraktäre Patientinnen und Patienten von der Studienpopulation umfasst sind. Dadurch ist unklar, ob die beobachteten Effekte in der ADAPT-Studie uneingeschränkt auf diese Patientengruppe übertragbar sind.
  • In der Gesamtschau resultiert aus den genannten Unsicherheiten bezüglich der Aussagekraft der Nachweise ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.