Dulaglutid (2) – Trulicity®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie REWIND handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte zweiarmige Studie, die multizentrisch in Afrika, Asien Australien, Europa, Nord- und Südamerika durchgeführt wurde.
  • Die Studie AWARD-6 ist eine zweiarmige, randomisierte, aktiv kontrollierte, offene Studie mit einer Behandlungsdauer von 26 Wochen.
  • Bei der Studie AWARD-4 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte Zulassungsstudie (Phase III) mit einer Behandlungsphase von 52 Wochen.
  • Die Studie AWARD-7 ist eine dreiarmige, randomisierte, aktiv kontrollierte, offene Phase-III-Studie mit einer Behandlungsdauer von 52 Wochen.

a) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, und für die die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit nicht geeignet ist

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurde keine für die Nutzenbewertung relevante Studie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid) vorgelegt, die geeignet gewesen wäre, um den Zusatznutzen einer Dulaglutid-Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2, unterstützend zu einer Diät und Bewegung, zu bewerten, wenn eine Einnahme von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist.
• In der für die Bewertung des Zusatznutzens vorgelegten Studie REWIND (s.o. Patientengruppenübergreifende Aspekte) wurden lediglich 5,4 % der Patienten mit Dulaglutid ohne weitere antidiabetische Medikation behandelt.
• Zudem ist unklar, inwieweit für diese Patienten, bzw. wie groß der Anteil der Patienten ist, bei denen das Zulassungskriterium „Metformin-Unverträglichkeit bzw. -Kontraindikation, unterstützend zu Diät und Bewegung“, berücksichtigt wurde.
• Zudem erfolgte die Behandlung mit Dulaglutid mit der zweifachen Dosis als die empfohlene Dosierung gemäß Fachinformation für die Dulaglutid-Monotherapie vorgibt.
• Folglich lassen sich aus dieser Studie keine aussagekräftigen Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid in der (antidiabetischen) Monotherapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ableiten, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird.

b) die Behandlung mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Es traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität
  • Für Endpunkte der Kategorie Morbidität liegen für die Teilpopulation keine verwertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • Für die Gesamtraten der UE können keine Aussagen zur statistischen Signifikanz gemacht werden.
  • Bei der Gesamtrate der SUE sowie für den Abbruch wegen UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die weiteren Endpunkte nicht schwere, symptomatische, bestätigte Hypoglykämien, schwere Hypoglykämien liegen für die Teilpopulation keine verwertbaren Daten vor.
• Gesamtbewertung
  • In Patientengruppe b) sind erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 umfasst, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid gegenüber Liraglutid, jeweils in Kombination mit Metformin legt der pharmazeutische Unternehmer eine Teilpopulation der Studie AWARD-6 bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung vor.
  • Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung sind nur eine Teilgruppe der Patientengruppe b). Für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung liegen keine Studien vor, so dass keine Aussagen zum Zusatznutzen von Dulaglutid für Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung gemacht werden können.
  • Auf Basis der Studie AWARD-6 bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung lassen sich entweder keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen ableiten, oder es liegen keine verwertbaren Daten für die relevante Teilpopulation vor. Daher können auf dieser Basis keine Aussagen zum Zusatznutzen von Dulaglutid in dieser Patientengruppe gemacht werden.
  • Für die Bewertung der Studie REWIND wird auf die o.g. Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten verwiesen.
  • In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dulaglutid in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

c) die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Gesamtbewertung
  • In Patientengruppe c) sind erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 umfasst, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren.
  • Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mit einem hohen kardiovaskulären Risiko sind nur eine Teilgruppe der Patientengruppe c). Für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne hohes kardiovaskuläres Risiko liegen keine Studien vor, so dass keine Aussagen zum Zusatznutzen von Dulaglutid für Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko in der Patientengruppe c) gemacht werden können.
  • Für die Bewertung der Studie REWIND wird auf die o.g. Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten verwiesen.
  • In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dulaglutid in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

d1) die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden - bei Patienten ohne Niereninsuffizienz

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Morbidität - Kardiovaskuläre Morbidität
  • Der Endpunkt kardiovaskuläre Morbidität wurde vom pharmazeutischen Unternehmer als Anzahl der Patienten mit mindestens einem adjudizierten kardiovaskulären Ereignis operationalisiert, zusammengesetzt aus tödlichen kardiovaskulären und nicht-tödlichen kardiovaskulären Ereignissen (SOC für kardiale Ereignisse). Der pharmazeutische Unternehmer stellt die Gesamtereignisraten dar, nicht jedoch die Ergebnisse der einzelnen Komponenten. Aufgrund der fehlenden Darstellung der Einzelkomponenten des kombinierten Endpunktes erfolgt keine Bewertung dieses Endpunktes.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS)
  • Daten zum Gesundheitszustand wurden mithilfe des EQ-5D VAS (visuelle Analogskala des Euro-Qol-5D Fragebogens) erhoben. Im direkten Vergleich zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Dulaglutid und Insulin glargin, jeweils in der Kombination mit Insulin lispro mit oder ohne Metformin.
• Nebenwirkungen - Schwere Unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE (Patienten mit ≥ 1 SUE) zeigte sich ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied zugunsten von Dulaglutid + Insulin lispro mit oder ohne Metformin im Vergleich zu Insulin glargin + Insulin lispro mit oder ohne Metformin für den Zeitraum bis Woche 52. Es traten Ereignisse über alle Organklassen hinweg ohne Häufung in einem Bereich auf.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen Unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Die Behandlung mit Dulaglutid im Vergleich zu Insulin glargin, jeweils in Kombination mit Insulin lispro mit oder ohne Metformin, führt zu einem statistisch signifikanten größeren Anteil von Patienten mit Abbruch wegen UE für den Zeitraum bis Woche 52.
• Nebenwirkungen - Schwere Hypoglykämien
  • In die Operationalisierung der schweren Hypoglykämien schließt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier, übereinstimmend mit der im Studienbericht als Operationalisierung herangezogenen Definition der American Diabetes Association (ADA), das Kriterium der Fremdhilfe ein. Fremdhilfe allein ist jedoch kein hinreichend sicheres Kriterium für schwere Hypoglykämien, da diese beispielsweise auch durch das Anreichen von oralen Kohlenhydraten gegeben wäre. Es ist dann nicht auszuschließen, dass unter den schweren Hypoglykämien auch „nicht schwere“ erfasst werden. Spezifischer wären Operationalisierungen, die Fremdhilfe auf medizinische Hilfe beschränken (wie z. B. die Gabe von Glukose oder Glukagon) oder die Erfassung von Hypoglykämien, die lebensbedrohlich waren oder zu Krankenhausaufenthalten führten. Durch die vorliegende Operationalisierung ist nicht sichergestellt, dass ausschließlich schwere Hypoglykämien erfasst werden. Für diesen Endpunkt lagen somit keine verwertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • Für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Dulaglutid gegenüber Insulin glargin, jeweils in der Kombination mit Insulin lispro mit oder ohne Metformin.
• Nebenwirkungen - Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie, Appetitlosigkeit und Erbrechen
  • Für die Endpunkte Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie sowie Appetitlosigkeit zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Dulaglutid im Vergleich zu Insulin glargin.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen verbleiben ein positiver und mehrere negative Effekte für Dulaglutid. In der Abwägung stellen die negativen Effekte für die Endpunkte Abbruch wegen UE, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie und Appetitlosigkeit den Vorteil von Dulaglutid bei den SUE nicht gänzlich infrage. Dennoch führen sie zu einer Abschwächung des Vorteils, sodass sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen von Dulaglutid in Kombination mit Insulin lispro (mit oder ohne Metformin) im Vergleich zu Insulin glargin in Kombination mit Insulin lispro ergibt.
• Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens)
  • Die Aussagesicherheit wird in die Kategorie Anhaltspunkt eingeordnet.
  • Da zur Herleitung eines Zusatznutzens von Dulaglutid in der Kombination mit Insulin lispro (mit oder ohne Metformin) im Vergleich zu Insulin glargin in Kombination mit Insulin lispro die Ergebnisse einer einzelnen randomisierten kontrollierte Studie (AWARD-4) vorliegen, ist eine Einordnung in der Kategorie „Beleg“ nicht gerechtfertigt.
  • In der Gesamtbetrachtung weist die Studie AWARD-4 ein niedriges Verzerrungspotenzial auf Studienebene in Verbindung mit einem zumeist hohen Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene aufgrund mangelnder Verblindung der Prüfintervention versus der aktiven Vergleichssubstanz auf. In der Gesamtaussage zum Zusatznutzen wird maximal von einem Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ausgegangen.

d2) die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden - bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz gemäß einer chronischen Nierenerkrankung CKD Stadium 3 und 4, definiert über einen eGFR-Wert < 60 bis ≥ 15 ml/min/1,73 m2

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Mortalität - Gesamtmortalität
  • In der Studie traten nur wenige Todesfälle auf. Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Progression einer Nierenerkrankung im Endstadium
  • Der Endpunkt Progression einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD, end-stage renal disease) wurde anhand folgender Ereignisse operationalisiert: Chronische Nierenerkrankung Stadium V, Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie oder eGFR < 15 ml/min/1,73 m2.
  • Bei diesem Endpunkt zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Zur Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse (UE) können keine Aussagen zur statistischen Signifikanz gemacht werden. Bei der Gesamtrate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Beim Endpunkt „Abbruch wegen UE“ ergibt sich ein statistisch signifikanter Nachteil für Dulaglutid im Vergleich zur Kontrolle.
• Nebenwirkungen - Nicht schwere, symptomatische Hypoglykämien
  • Für diesen Endpunkt wurden nicht schwere symptomatische bestätigte Hypoglykämien mit einem Plasmaglukoseschwellenwert (PG) < 54 mg/dl, und ergänzend ≤ 70 mg/dl berücksichtigt. Sowohl für PG < 54 mg/dl, als auch PG ≤ 70 mg/dl zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dulaglutid gegenüber Insulin glargin, jeweils in Kombination mit Insulin lispro.
• Nebenwirkungen - Schwere Hypoglykämien
  • Beim Endpunkt schwere Hypoglykämien ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Dulaglutid und Insulin lispro gegenüber dem Vergleichsarm.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • Im Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC), hierbei bei den PT „Übelkeit“, „Erbrechen“ und „Diarrhö“, zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteil von Dulaglutid.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau wird das Ausmaß des Zusatznutzens unter Abwägung der positiven und negativen Effekte von Dulaglutid als gering eingestuft.
• Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens)
  • Insgesamt wird daher die Aussagesicherheit in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.