Dulaglutid (1) – Trulicity®

• Klinische Studien
  • Es handelt sich um eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, doppelblinde Zulassungsstudie (Phase II/III) zum Vergleich von Dulaglutid und Sitagliptin jeweils in der Kombination mit Metformin, die in zwei Stadien unterteilt war (AWARD-5).
  • Bei der Studie AWARD-4 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte Zulassungsstudie (Phase III) mit einer Behandlungsphase von 52 Wochen.
  • Bei der Studie AWARD-2 handelt es sich um eine 1:1:1 randomisierte, offene Studie mit einer 52-wöchigen Behandlungsdauer, in die 810 Patienten eingeschlossen waren.

a) In der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein zur Blutzuckereinstellung nicht ausreichen bei Patienten, für die die Anwendung von Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit als ungeeignet angesehen wird

• Für die Monotherapie mit Dulaglutid, wenn Diät und Bewegung alleine zur Blutzuckereinstellung nicht ausreichen und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten als ungeeignet angesehen wird, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Dulaglutid-Monotherapie, in oben genanntem Anwendungsgebiet, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid) geeignet gewesen wäre.

b1) In der Zweifachkombinationstherapie mit einem oralen Antidiabetikum, wenn dieses, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert - In der Zweifachkombination mit Metformin

• Für Dulaglutid in der Zweifachkombination mit Metformin, wenn Metformin zusammen mit Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senkt, ist auf Basis des vorgelegten indirekten Vergleichs der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin in Kombination mit Glimepirid auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV nicht belegt.
• Mortalität
  • In der Studie AWARD-5 traten insgesamt ein Todesfall unter Dulaglutid + Metformin auf. In der HARMONY 3 Studien traten insgesamt drei Todesfälle unter Glimepirid + Metformin auf. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Dulaglutid + Metformin im Vergleich zu Glimepirid + Metformin ist für das Gesamtüberleben damit nicht belegt.
• Morbidität
  • Zu mikro- und makrovaskulären Folgekomplikationen oder zur kardiovaskulären Morbidität lagen keine für einen direkten oder indirekten Vergleich verwertbaren Daten für Dulaglutid (in Kombination mit Metformin) vor.
  • Diese sind aufgrund des chronischen Verlaufes der Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 und der daraus resultierenden Langzeitbehandlung der Patienten dringend erforderlich.
• Morbidität - HbA1c-Veränderung
  • Ein Vergleich der HbA1c-Werte unter Dulaglutid + Metformin (AWARD-5) und Glimepirid + Metformin (HARMONY 3) zeigt bei vergleichbaren HbA1c-Ausgangswerten eine stärkere Reduktion des HbA1c-Wertes bei einer Behandlung mit Dulaglutid als unter einer Behandlung mit Glimepirid. Die Veränderung zum Zeitpunkt Woche 104 ist statistisch signifikant (Mittelwertdifferenz = -0,59 [-0,84; -0,34]; p = <0,001).
• Morbidität - Gewichtsreduktion
  • Des Weiteren wurden eine Gewichtsreduktion (Mittelwertdifferenz = -3,17, 95 %-KI [-4,09; -2,25], p <0,001) beobachtet. Der Stellenwert bzw. die Auswirkung der beobachteten Gewichtsreduktion im Langzeitverlauf insbesondere hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit ist jedoch unklar.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Es liegen keine verwertbaren Daten zur Lebensqualität vor, weder für einen direkten noch für einen indirekten Vergleich.
• Nebenwirkungen - Schwere Unerwünschte Ereignisse (SUE) sowie Abbruch wegen Unerwünschten Ereignissen (UE)
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigen sich im indirekten Vergleich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt "Studienabbrüche wegen UE" ist zu berücksichtigen, dass in der Studie AWARD-5 eine "persistierende Hyperglykämie" anhand strikter Grenzwerte für Nüchternblutglukose und HbA1c definiert war, und dass Patienten, die diese Kriterien erfüllten, die Studie wegen unzureichender glykämischer Kontrolle beenden mussten und diese Studienabbrüche in die Gesamtzahl der Studienabbrüche eingehen.
• Nebenwirkungen - Symptomatische Hypoglykämien
  • Für symptomatische Hypoglykämien mit einem Blutzuckergrenzwert ≤ 70 mg/dl zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dulaglutid + Metformin gegenüber Glimepirid + Metformin (RR= 0,18; 95 %-KI [0,06; 0,51]; p = 0,001).
  • Hieraus ergibt sich für den Endpunkt symptomatische Hypoglykämien ein geringerer Schaden von Dulaglutid + Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Glimepirid in Kombination mit Metformin).
• Nebenwirkungen - Schwere Hypoglykämien
  • In die Operationalisierung der schweren Hypoglykämien schließt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier, übereinstimmend mit der im Studienbericht als Operationalisierung herangezogenen Definition der American Diabetes Association (ADA) , das Kriterium der Fremdhilfe ein.
  • Da in den beiden relevanten Studienarmen in dem vorliegenden Auswertungszeitraum keine Ereignisse auftraten, bleibt dies ohne Konsequenzen für die Bewertung, ein größerer oder geringerer Schaden für Dulaglutid + Metformin im Vergleich zu Glimepirid + Metformin ist damit nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • Für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ((SOC) nach MedDRA ) zeigt sich im indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Es lässt sich daher weder ein größerer noch ein geringeren Schaden von Dulaglutid + Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) ableiten.
• Nebenwirkungen - Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen
  • Für die Endpunkte Übelkeit (Relatives Risiko (RR) = 3,32; 95 %-KI [1,50; 7,38]; p = 0,003), Diarrhö (RR = 3,11; 95 %-KI [1,48; 6,52]; p = 0,003) und Erbrechen (RR = 4,64; 95 %-KI [1,68; 12,85]; p = 0,003) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied zuungunsten von Dulaglutid + Metformin im Vergleich zu Glimepirid + Metformin.
  • Die gastrointestinalen Nebenwirkungen werden gemäß Studienbericht zur Studie AWARD-5 von den Patienten überwiegend als leicht bis moderat eingeschätzt.
  • Für die Endpunkte Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen ergibt sich in der Gesamtansicht der vorgelegten Daten ein größerer Schaden von Dulaglutid + Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid).
• Nebenwirkungen - Reaktionen an der Einstichstelle
  • Für den Endpunkt Reaktionen an der Injektionsstelle (SOC) zeigt sich im indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Es ergibt sich damit kein größerer oder geringerer Schaden von Dulaglutid + Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin + Glimepirid.
• Nebenwirkungen - Pankreatitis
  • Bei keinem Patienten in den beiden relevanten Behandlungsarmen, Dulaglutid + Metformin und Glimepirid + Metformin, trat eine durch ein unabhängiges Komitee bestätigte Pankreatitis auf.
  • Es ergibt sich somit kein größerer oder geringerer Schaden von Dulaglutid + Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin + Glimepirid.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse in der Kategorie Nebenwirkungen stehen einem Vorteil von Dulaglutid bei der Vermeidung symptomatischer, nicht schwerwiegenden Hypoglykämien (Blutzucker <70 mg/dl) Nachteile bei mehreren anderen nicht schwerwiegenden unerwünschten gastrointestinalen Ereignissen, nämlich dem Auftreten von Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen, gegenüber.
  • Nach Abwägung der klinischen Relevanz der Vor- und Nachteile bei den unerwünschten Effekten ist ein Zusatznutzen für Dulaglutid in der Zweifachkombination mit Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin in Kombination mit Glimepirid nicht belegt.

b2) In der Zweifachkombinationstherapie mit einem oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Metformin), wenn dieses, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• Für die Kombinationstherapie von Dulaglutid mit einem anderen oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin, wenn Diät und Bewegung alleine den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeiten als ungeeignet erachtet wird, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Dulaglutid in Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin, in oben genanntem Anwendungsgebiet, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Sulfonylharnstoff) geeignet gewesen wäre.

c) In der Dreifachkombinationstherapie mit zwei oralen Antidiabetika, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

• Für die Kombination von Dulaglutid mit zwei oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Für die Dreifachkombinationstherapie von Dulaglutid mit 2 oralen Antidiabetika liegen somit keine geeigneten Daten für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) vor, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

d) In Kombination mit Insulin, mit oder ohne orales Antidiabetikum, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Dulaglutid (in Kombination mit einem kurzwirksamen Insulin mit oder ohne Metformin) im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin + Humaninsulin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie Anhaltspunkt eingeordnet.
• Mortalität
  • In der Studie AWARD-4 traten insgesamt ein Todesfall unter Dulaglutid + Insulin lispro mit oder ohne Metformin und drei Todesfälle unter Insulin glargin in Kombination mit Insulin lispro mit oder ohne Metformin auf.
  • Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Dulaglutid + Metformin im Vergleich zu Glimepirid + Metformin ist für das Gesamtüberleben damit nicht belegt.
• Morbidität - Kardiovaskuläre Morbidität
  • Der Endpunkt kardiovaskuläre Morbidität wurde vom pharmazeutischen Unternehmer operationalisiert als Anzahl der Patienten mit mindestens einem adjudizierten kardiovaskulären Ereignis, zusammengesetzt aus tödlichen kardiovaskulären und nicht-tödlichen kardiovaskulären Ereignissen (SOC für kardiale Ereignisse).
  • Aufgrund der fehlenden Darstellung der Einzelkomponenten des kombinierten Endpunktes erfolgt keine Bewertung dieses Endpunktes.
  • Somit liegen zu mikro- und makrovaskulären Folgekomplikationen keine verwertbaren (Langzeit)daten für Dulaglutid (in Kombination mit Insulin mit oder ohne Metformin) vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS)
  • Daten zum Gesundheitszustand wurden mithilfe des EQ-5D VAS (visuelle Analogskala des Euro-Qol-5D Fragebogens) erhoben.
  • Im direkten Vergleich zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Dulaglutid und Insulin glargin jeweils in der Kombination mit Insulin lispro mit oder ohne Metformin.
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist daher ein Zusatznutzen von Dulaglutid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Humaninsulin + Metformin nicht belegt.
• Morbidität - HbA1c-Veränderung
  • Der in der Studie gewählte primäre Endpunkt HbA1c-Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 26 stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar.
  • Zum Zeitpunkt 52 Wochen zeigt sich ein signifikanter Behandlungsunterschied zugunsten des Behandlung mit Dulaglutid (Mittelwertdifferenz = -0,25; %-KI [-0,42; -0,07], p <0,005).
• Morbidität - Gewichtsreduktion
  • Des Weiteren wurde eine Gewichtsreduktion (Mittelwertdifferenz = -3,31; %-KI [-4,17; -2,45]; p <0,001) beobachtet. Der Stellenwert bzw. die Auswirkung der beobachteten Gewichtsreduktion im Langzeitverlauf insbesondere hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit ist jedoch unklar.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die in der Studie AWARD-4 eingesetzten Erhebungsinstrumente (EQ-5D, APPADL/IW-SP und LBSS) lag keine adäquate Validierung für die Zielpopulation vor.
  • Es liegen in der Studie AWARD-4 somit keine verwertbaren Daten zur Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen - Schwere Unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE (Patienten mit ≥ 1 SUE) zeigte sich ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied zugunsten von Dulaglutid + Insulin lispro mit oder ohne Metformin im Vergleich zu Insulin glargin + Insulin lispro mit oder ohne Metformin für den Zeitraum bis Woche 52 (RR= 0,50; 95 %-KI [0,33; 0,77]; p = 0,001).
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen Unerwünschten Ereignissen (UE)
  • Die Behandlung mit Dulaglutid + Insulin lispro mit oder ohne Metformin führt im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Insulin glargin + Insulin lispro mit oder ohne Metformin zu einem statistisch signifikant größeren Anteil von Patienten mit Abbruch wegen UE für den Zeitraum bis Woche 52 (31 (10,5 %) vs. 9 (3 %); RR = 3,46; 95 %-KI [1,67; 7,13]; p < 0,001).
  • Übelkeit und Dyspepsie aus der SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts waren die häufigsten Abbruchgründe aufgrund von UE im Dulaglutidarm (jeweils 8 und 3 Patienten) bei einer Gesamtrate von 31 Patienten (10,5 %).
  • Es ergibt sich insgesamt ein größerer Schaden von Dulaglutid + Insulin lispro mit oder ohne Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) für den Endpunkt Abbruch wegen UE.
• Nebenwirkungen - Symptomatische Hypoglykämien (Blutzucker < 54 mg/dl und Blutzucker ≤ 70 mg/dl)
  • Für die Endpunkte zu symptomatischen Hypoglykämien mit den Blutzuckergrenzwerten von < 54 md/dl sowie von ≤ 70 mg/dl zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für den Zeitraum bis Woche 52.
  • Es kann daher weder von einem größeren oder geringeren Schaden von Dulaglutid + Insulin lispro mit oder ohne Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) ausgegangen werden.
• Nebenwirkungen - Schwere Hypoglykämien
  • In die Operationalisierung der schweren Hypoglykämien schließt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier, übereinstimmend mit der im Studienbericht als Operationalisierung herangezogenen Definition der American Diabetes Association (ADA), das Kriterium der Fremdhilfe ein.
  • Durch die vorliegende Operationalisierung ist nicht sichergestellt, dass ausschließlich schwere Hypoglykämien erfasst werden. Für diesen Endpunkt lagen somit keine verwertbaren Daten vor.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen verbleiben ein positiver und mehrere negative Effekte für Dulaglutid.
  • In der Abwägung stellen die negativen Effekte für die Endpunkte Abbruch wegen UE, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie und Appetitlosigkeit den Vorteil von Dulaglutid bei den SUE nicht gänzlich infrage.
  • Dennoch führen sie zu einer Abschwächung des Vorteils, sodass sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen von Dulaglutid + einem kurzwirksamen Insulin mit oder ohne Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin + Humaninsulin ergibt.