Darolutamid (3) – Nubeqa®

• Klinische Studien
  • Bei beiden Studien handelt es sich um randomisierte, doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studien.

Erwachsene Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In der Gesamtschau ergeben sich somit weder positive noch negative Effekte von Darolutamid in Kombination mit ADT im Vergleich zu Apalutamid Kombination mit ADT.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Darolutamid in Kombination mit ADT und Apalutamid in Kombination mit ADT.
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Darolutamid in Kombination mit ADT somit nicht belegt.
• Morbidität - Symptomatische skelettale Ereignisse
  • Der kombinierte Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse setzt sich in den Studien aus folgenden Teilkomponenten zusammen:
  • Durchführung einer perkutanen Strahlentherapie zur Linderung von Skelettsymptomen (ARANOTE) bzw. Durchführung einer Knochenbestrahlung (TITAN)
  • neue symptomatische pathologische Knochenbrüche (ARANOTE) bzw. Auftreten einer neuen symptomatischen pathologischen Fraktur (TITAN)
  • Auftreten einer Rückenmarkskompression (ARANOTE und TITAN)
  • tumorbedingter orthopädisch-chirurgischer Eingriff (ARANOTE) bzw. chirurgischer Eingriff am Knochen (TITAN)
  • Im Dossier fehlen jedoch für die Studie TITAN Angaben zum Auftreten der einzelnen Teilkomponenten. Diese Angaben wären zur Beurteilung der Ergebnisse dieses Endpunkts notwendig, um beispielsweise Aussagen über die Effektrichtung der Teilkomponenten machen zu können. Folglich liegen für die Studie TITAN keine geeigneten Daten für die Nutzenbewertung vor, der vom pharmazeutischen Unternehmer zu diesem Endpunkt vorgelegte indirekte Vergleich wird somit nicht herangezogen.
• Morbidität - Fatigue (BFI) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • In der Studie ARANOTE wurden keine Daten zur Fatigue und zum Gesundheitszustand mittels BFI bzw. EQ-5D VAS erhoben. Ein adjustierter indirekter Vergleich ist daher nicht möglich.
• Morbidität - Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)
  • Zum Endpunkt stärkster Schmerz legt der pharmazeutische Unternehmer für den indirekten Vergleich Responderanalysen zur Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung ebenso wie zur bestätigten Verbesserung, jeweils um mindestens 2 Punkte vor.
  • Die vorgelegten Responderanalysen sind in der vorliegenden Situation nicht für die Nutzenbewertung geeignet. In den Studien ARANOTE und TITAN sind die medianen Beobachtungsdauern im Interventions- und Kontrollarm zunächst hinreichend vergleichbar. Im Studienverlauf von ARANOTE zeigt sich jedoch ein kontinuierlicher, zwischen den Studienarmen differenzieller Rückgang des Anteils ausgefüllter Fragebogen, der sich nicht allein durch die im Beobachtungszeitraum verstorbenen Patienten erklären lässt. Daher kann nicht sicher von hinreichend gleichen Beobachtungszeiten über den Studienverlauf ausgegangen werden.
  • Aufgrund des im Studienverlauf der ARANOTE sinkenden und zwischen den Studienarmen differenziellen Rücklaufs des Fragebogens würde jedoch auch für diese Operationalisierung keine ausreichende Ergebnissicherheit für die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs bestehen.
• Morbidität - Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-9g)
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für den indirekten Vergleich Responderanalysen zur Zeit bis zur ersten Verschlechterung bzw. ersten Verbesserung vor.
• Morbidität
  • Insgesamt liegen somit in der Endpunktkategorie Morbidität keine geeigneten Daten für einen indirekten Vergleich der Studien ARANOTE und TITAN vor bzw. weisen die Endpunkte in der Studie ARANOTE ein hohes Verzerrungspotenzial auf, weshalb die zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs notwendige Ergebnissicherheit nicht gegeben ist.
• Lebensqualität - FACT-P
  • Zum FACT-P legt der pharmazeutische Unternehmer für den indirekten Vergleich Responderanalysen zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung ebenso wie zur erstmaligen Verbesserung, jeweils um 10 Punkte vor.
  • Für die Nutzenbewertung sind Responderanalysen mit einer Responseschwelle von mindestens 15 % der Skalenspannweite des verwendeten Erhebungsinstruments vorzulegen. Die 15 %-Responseschwelle des FACT-P-Gesamtscores liegt bei 23,4 Punkten. Im Dossier liegen ausschließlich für die Studie ARANOTE Ergebnisse zur Zeit bis zur Verschlechterung um 23,4 Punkte vor, nicht jedoch für die Studie TITAN. Der vom pharmazeutischen Unternehmer stattdessen vorgelegte indirekte Vergleich zur Zeit bis zur Verschlechterung um 10 Punkte entspricht nicht den Anforderungen und wird daher nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Unerwünschte Ereignisse traten bei nahezu allen Patienten der Studien ARANOTE und TITAN auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Darolutamid in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms liegen basierend auf einem adjustierten indirekten Vergleich nach dem Verfahren von Bucher et al. Ergebnisse zum Gesamtüberleben und zu Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Apalutamid in Kombination mit ADT vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied. Bezüglich des Gesamtüberlebens ist somit ein Zusatznutzen von Darolutamid in Kombination mit ADT nicht belegt.
  • Für die patientenberichteten Endpunkte zur Symptomatik, zum Gesundheitszustand und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine verwertbaren Daten für einen adjustierten indirekten Vergleich vor bzw. sind die Anforderungen an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines indirekten Vergleichs nicht gegeben.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich im adjustierten indirekten Vergleich keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Endpunkten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3). Für den Endpunkt Therapieabbruch wegen UE besteht keine ausreichende Ergebnissicherheit für die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs.
  • Im Detail zeigt sich für das spezifische UE Sturz (PT) im indirekten Vergleich ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • In der Gesamtschau ergeben sich somit weder positive noch negative Effekte von Darolutamid in Kombination mit ADT im Vergleich zu Apalutamid Kombination mit ADT. Ein Zusatznutzen von Darolutamid in Kombination mit ADT ist daher nicht belegt.