Darolutamid (1) – Nubeqa®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung von Darolutamid liegen Ergebnisse der pivotalen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie ARAMIS zugrunde.

Erwachsene Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen

• Im Ergebnis stellt der G-BA für Darolutamid zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen ADT einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.
• Die Aussagesicherheit wird auf Grundlage der vorliegenden Nachweise somit in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie ARAMIS definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich sowohl zum ersten als auch zum zweiten Datenschnitt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Darolutamid.
  • Gleichwohl Darolutamid zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führt, wird das Ausmaß des Effektes von Darolutamid im Vergleich zum abwartenden Vorgehen, unter Berücksichtigung der verbleibenden Lebenserwartung der Patienten in der vorliegenden Therapiesituation, als eine relevante, jedoch nicht mehr als eine geringe, Verbesserung bewertet.
  • Zudem basieren die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben in beiden Studienarmen auf geringen Ereignisraten.
• Morbidität - Metastasenfreies Überleben (MFS)
  • Der Endpunkt MFS war in der Studie ARAMIS definiert als Zeit von Randomisierung bis zum ersten Auftreten einer nach RECIST1.1-Kriterien bestätigten radiographisch nachweisbaren Knochen- oder Weichteilfernmetastase oder bis zum Tod.
  • Das MFS ist im Interventionsarm gegenüber dem Kontrollarm statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem Endpunkt MFS handelt es sich in der vorliegenden Operationalisierung um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus den Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte vorliegend nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiografischer Metastasennachweis) und somit allein auf Basis von primär asymptomatischen, nicht unmittelbar patientenrelevanten Befunden.
  • Im Ergebnis bestehen erhebliche Unsicherheiten in der Aussagekraft der Ergebnisse zu diesem Endpunkt für den patientenrelevanten Nutzen, weshalb der Endpunkt MFS in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen wird.
• Morbidität - Symptomatische skelettale Ereignisse
  • Der in der Studie ARAMIS erhobene kombinierte Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse ist operationalisiert als Zeit von Randomisierung bis zur erstmaligen Dokumentation der folgenden Komponenten: ˗ externe Strahlentherapie zur Linderung skelettaler Symptome ˗ neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen ˗ Auftreten einer Rückenmarkskompression ˗ tumorbedingter orthopädisch-chirurgischer Eingriff
  • Es zeigt sich für den kombinierten Endpunkt ein statistisch signifikanter Vorteil von Darolutamid gegenüber dem abwartenden Vorgehen.
  • Im Darolutamid-Arm wie auch im Placebo-Arm wurde die mediane Zeit bis zum Ereignis noch nicht erreicht.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - FACT-P
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ARAMIS von den Patienten berichtet und mittels des Fragebogens FACT-P erhoben.
  • Es werden die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Responderanalysen zur Verschlechterung des FACT-P Gesamtscores von ≥ 10 Punkte herangezogen.
  • Zu Woche 16 zeigt sich im FACT-P Gesamtscore zwischen den Behandlungsarmen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Darolutamid.
  • Insgesamt zeigt sich somit für die gesundheitsbezogene Lebensqualität eine relevante Verbesserung für Darolutamid gegenüber dem abwartenden Vorgehen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmern traten UE auf.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Darolutamid zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der Studie ARAMIS vor.
  • Die in der Endpunktkategorie Mortalität erzielte Verbesserung durch Darolutamid im Vergleich zum abwartenden Vorgehen wird, unter Berücksichtigung der verbleibenden Lebenserwartung der Patienten in der vorliegenden Therapiesituation, als eine relevante, jedoch nicht mehr als eine geringe, Verbesserung bewertet. Zudem basieren die Ergebnisse in beiden Studienarmen auf geringen Ereignisraten.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich für die Endpunkte symptomatische skelettale Ereignisse wie auch prostatakarzinomspezifische invasive Verfahren und Schmerzprogression (gemessen anhand des BPI-SF Item 3 und Beginn einer Opioidtherapie) patientenrelevante Vorteile durch eine Behandlung mit Darolutamid. Die Effekte werden auf Basis der vorliegenden Daten der Endpunktkategorie Morbidität als eine bisher nicht erreichte, deutliche Verbesserung hinsichtlich der Symptomatik gewertet. Der Abschwächung schwerwiegender Symptome sowie der Vermeidung von prostatakarzinomspezifischen invasiven Verfahren wird eine relevante Bedeutung in der vorliegenden Therapiesituation beigemessen.
  • Zudem liegen für die vorliegende Bewertung Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor, die von den Patienten berichtet und mittels des prostatakarzinomspezifischen Fragebogens FACT-P erhoben wurden. Diese zeigen eine relevante Verbesserung in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität für Darolutamid gegenüber dem abwartenden Vorgehen.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen kann für Darolutamid im Vergleich zu abwartenden Vorgehen weder ein Vor- noch ein Nachteil festgestellt werden. Allein bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen liegen statistisch signifikante Unterschiede vor. Hierbei liegt für einen Endpunkt ein Vorteil und bei einem anderen Endpunkt ein Nachteil für Darolutamid gegenüber dem abwartenden Vorgehen vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten zeigen sich übergreifend in den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ausschließlich Vorteile von Darolutamid gegenüber dem abwartenden Vorgehen. Dem stehen keine Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber. Insgesamt liegt eine bisher nicht erreichte, deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vor.